Sicurezza amara - il bitrex

Myttex Forum ha chiuso definitivamente. Non è più possibile inviare messaggi, ma il contenuto è ancora consultabile in questo archivio.

quimico

2012-04-29 09:50

Nonostante gli occhi attenti dei genitori e dei nonni, ogni anno migliaia di bambini devono ricorrere a cure mediche perché in casa hanno bevuto qualche prodotto chimico. Molti devono essere ricoverati ma, per fortuna, pochissimi muoiono. Ci sono due modi per proteggere i piccoli da questo genere di rischi: il primo è assicurarsi che tutti i recipienti che contengono sostanze pericolose dispongano di chiusure a prova di bambino; il secondo è di mettere nei prodotto di uso domestico qualcosa che li renda sgradevoli al gusto, talmente sgradevoli che qualsiasi bambino, non appena li mette in bocca, li sputi fuori disgustato. L'avvelenamento accidentale può aver luogo nel bagno, in cucina, in garage o nel ripostiglio, quando un bambino piccolo trovata una bottiglia di liquido, spesso dai colori attraenti, e decide di berne un po'. Tra i liquidi comunemente ingeriti abbiamo lo shampoo, la candeggina, il balsamo per capelli, i solventi per vernici, i prodotti per la sverniciatura, i detergenti per il bagno, la paraffina, gli insetticidi, i disinfettanti, il veleno per ratti e l'alcole denaturato. Secondo le statistiche ospedaliere, le sostanze più pericolose se ingerite da un bambino sono la trementina, la paraffina, la soda caustica, l'alcole (per esempi nei profumi e nei dopobarba) e gli sverniciatori. L'allarme che suscita nei genitori la scoperta di quel che ha fatto il figlio dipende da quanto conoscono il prodotto chimico. Per esempio è facile credere che la candeggina sia molto pericolosa e che l'alcole denaturato sia relativamente innocuo, mentre in realtà è vero il contrario; o può darsi che un disinfettante susciti più allarme di uno shampoo. In ogni caso, bisogna rivolgersi a un medico e bisogna farlo quanto più in fretta è possibile. Per fortuna la maggior parte delle emergenze di questo tipo si risolve in falsi allarmi, e i bambini portati di corsa in ospedale o la pronto soccorso hanno più bisogno di rassicurazione che di cure. Oppure, a volte, il trattamento può limitarsi a poco più di un calmante per lo stomaco, per alleviare il fastidio dell'infiammazione, e ad acqua in abbondanza per aiutare l'organismo a smaltire quel che ha ingerito. Solo in rari casi si rende necessaria la tanto temuta lavanda gastrica. Detto questo, resta il fatto che i prodotti chimici in casa sono una fonte di preoccupazione per tutti i genitori e che, se tutto fosse fatto in modo più sicuro, i medici risparmierebbero molto tempo prezioso e i bambini correrebbero meno rischi di essere traumatizzati. Senza poi dimenticare i genitori, che spesso sono sconvolti più dei figli. Un'ovvia precauzione da prendere è dare ai prodotti domestici un sapore repellente; quello che ci vuole è dunque una sostanza indicibilmente amara, dato che è questo il meno gradevole dei sapori (nell'età vittoriana, quando la maggior parte degli avvelenamenti domestici erano dovuti alle medicine, queste venivano fabbricate con un sapore estremamente amaro appunto per evitare che i bambini le ingerissero). L'additivo non deve però interferire con la funzione del prodotto, e dev'essere sufficiente in quantità minime, in modo che i fabbricanti non siano dissuasi dall'aggiungerlo per ragioni economiche. La natura produce diverse sostanze dal sapore estremamente amaro, come l'aloe amara, l'assenzio dalla foglie di Artemisia absinthum, la genziana dalla radici di Gentiana lutea e la quassia dal fusto di Jamaica quassia. Queste sostanze sono state usate talvolta per scoraggiare i bevitori, ma spesso sono state impiegate con lo scopo opposto: aggiunge agli aperitivi, si ritiene che stimolino l'appetito. Ma la molecola che oltrepassa ogni altra con il suo sapore amaro è il Bitrex®. Il Bitrex o denatonio benzoato fu scoperto nel 1958 da Macfarlan Smith (laboratori ad Edimburgo) e alla fine dello stesso anno venne registrato con il marchio Bitrex nel Regno Unito, in Canada e negli Stati Uniti. Durante un lavoro di routine effettuato su anestetici locali (ricerca su nuovi antidolorifici tipo lidocaina), alcuni tecnici di laboratorio notarono che il denatonio benzoato in polvere era estremamente amaro. Sotto forma di soluzione, si scoprì essere molto più potente del comune denaturante di alcole dell’epoca, la brucina :tossico:. Il 1960 segna la data di ingresso del nuovo denaturante nel mercato inglese e già nel 1963 a usarlo nei propri prodotti erano I.C.I, Rentokil, Gillette e Avon. Il primo utilizzo del Bitrex in veste di sostanza amaricante fu in una crema per prevenire le morsicatura della coda nei maiali. Il Bitrex è una polvere bianca non tossica, solubile in ogni genere di solvente, ed è citato nel Guinness dei primati come la più amara sostanza conosciuta. Siamo in grado di percepirne il sapore ad una concentrazione di sole 10 ppb, e di sentirlo come amaro a 50 ppb. In genere si usa a livelli di qualche ppm; l'alcole industriale, per esempio, viene denaturato con 10 ppm di Bitrex. Il Bitrex si adatta perfettamente ai recettori dell'amaro presenti sulla lingua, e questo spiega come mai, una volta messo in bocca, provochi una risposta immediata che si protrae però a lungo. Come detto sopra, il suo nome chimico è denatonio benzoato, di cui il denatonio costituisce il componente attivo. Il denatonio è formato da due gruppi etilici e un gruppo benzilico legati a un atomo di azoto. Se questi gruppi sono sostituiti da metili, chimicamente molto simili ma più piccoli, l'amarezza si riduce di 100000 volte; in effetti qualunque modificazione della molecola, per quanto lieve, la rende molto meno potente. Oltre ad essere aggiunto ai prodotti chimici domestici, il Bitrex ha trovato numerose applicazioni: smalti, rinfrescanti per l'aria, coloranti per capelli, prodotti per le pulizie mediche, prodotti per la pulizia dell'auto e accendini. Aggiunto in palline sui giovani alberi evita che gli animali si cibino delle loro foglie e della corteccia; aggiunti in speciali smalti per unghie impedisce di morsicarsele.

I seguenti utenti ringraziano quimico per questo messaggio: Rusty, Marzio, Sandro, Max Fritz, Dott.MorenoZolghetti, pelle96, jobba, fosgene, ohilà, luigi_67, thenicktm

Rusty

2012-04-29 10:05

Ottimo! Mi chiedevo, il Bitrex è stato "scoperto" o sintetizzato per caso o con l'intento di fare una molecola amara al gusto di proposito?

E' possibile progettare dall'inizio che sapore avra' una certa molecola in soluzione piu' o meno concentrata?

Saluti :-P

Marzio

2012-04-29 10:12

Grazie quimico!! Mi piace pensare che questo post lo hai scritto per me, dopo la domanda di ieri sera! asd

quimico

2012-04-29 10:13

Mi pare di aver risposto a tutte le domande... Guarda penso sia un po' difficile se non quasi fantascientifico progettare a priori che sapore avrà una molecola a meno che essa non sia analoga a qualcosa che già esiste e di cui si sanno le caratteristiche chimico-fisiche...

**R@dIo@TtIvO**

2012-04-29 10:32

Quim hai sintetizzato questa molecola? Se si posterai la sintesi ? :-)

quimico

2012-04-29 10:37

No purtroppo non l'ho mai sintetizzato e sto cercando la sintesi in giro... E proprio cercando la sintesi del Bitrex mi sono imbattuto in uno che se ne è uscito dicendo che è un estere *help* Sì e io sono padre Maronno *Si guarda intorno* Comunque sono curioso di sapere se riesco a produrlo in laboratorio, nel tempo libero, se il capo mi da il permesso asd


Mi è appena venuta una illuminazione... Se qualcuno ha presente cosa ho scritto i ricercatori stavano facendo esperimenti su derivati della lidocaina... Per trattamento della lidocaina con benzile cloruro si ottiene il sale di ammonio quaternario -[N+Me2CH2Ph][Cl-]; questo viene trattato con una quantità equimolare KOH in EtOH per avere -[N+Me2CH2Ph][OH-] (alternativamente si può far passare il cloruro su una resina a scambio anionico)... Infine neutralizzando l'idrossido con acido benzoico si ottiene il Bitrex. Alternativamente la lidocaina si può sintetizzare in un processo two-step a partire dalla 2,6-dimetilanilina e cloroacetile cloruro in presenza di AcONa(aq), seguito dalla reazione dell'intermedio precedente con dietilamina a riflusso.

I seguenti utenti ringraziano quimico per questo messaggio: Dott.MorenoZolghetti, ohilà

Max Fritz

2012-04-29 11:07

Direi che da almeno un prodotto non si può prescindere: un 1,3-xilene con un sostituente in 2-. Già un reagente di questo tipo è nel 90% dei casi da procurarsi ad hoc per questo scopo (a meno che non si abbiano a disposizione laboratori di un certo livello forniti più che adeguatamente, si intende). La restante parte della molecola sarebbe quindi una N,N,N-dietilbenzil-glicina (o la sua ammide, se considerate unito al gruppo carbonilico l'-NH che si trova tra questo e lo xilene). Azzardo a dire che quest'ultima molecola potrebbe essere prodotta per alchilazione con etile ioduro e benzile alogenuro (qui non saprei scegliere tra cloruro, bromuro o ioduro) della glicina, ma sicuramente l'ingombro dei sostituenti sarà problematico per le ultime sostituzioni e anche il rapporto 2:1 etile:benzile dei sostituenti sarà di certo abbastanza critico da ottenere. EDIT: avevo confuso la lidocaina con la benzocaina e non riuscivo a seguire il ragionamento di quimico: ora che ho rivisto le formule mi accorgo che effettivamente, partendo dalla lidocaina, si è già a più di metà strada.

quimico

2012-04-29 11:20

Se leggi sopra ho messo tutto quel che serve sapere. La ricetta penso si trovi in giro. Sicuramente se cercassi su SciFinder troverei tutto quel che serve. Sia a partire dalla lidocaina sia a partire dalla 2,6-dimetilanilina... Ovviamente partendo dalla lidocaina si è già oltre la metà della sintesi totale.

Dott.MorenoZolghetti

2012-04-29 12:42

La lidocaina è nelle mie corde, così come il benzile cloruro. KOH ce l'ho, forse mi manca quel coso lì...EtOH... idrossido di etruschio... ;-)

Appena me lo procuro, la facciamo sta bella sintesi!

quimico

2012-04-29 12:51

Non vedo l'ora di leggerla allora. L'idrossido di etruschio è difficile da trovare... Servono Etruschi freschi *Si guarda intorno* Mi scuso per la sigla... Alcole etilico è la giusta dizione :-P

Dott.MorenoZolghetti

2012-04-29 13:04

quimico ha scritto:

Non vedo l'ora di leggerla allora.

L'idrossido di etruschio è difficile da trovare... Servono Etruschi freschi *Si guarda intorno*

Mi scuso per la sigla... Alcole etilico è la giusta dizione :-P

No, dai...era solo una battuta. EtOH è più di una sigla. :-D

Devo correggermi: il cloruro lo devo prima sintetizzare, però ho l'alcol benzilico. asd

Max Fritz

2012-04-29 13:18

Ah ecco, allora siamo messi allo stesso punto Doc, anche a me manca solo C6H5CH2Cl, solo che il tipo non mi sta simpatico e temo un po' per la sua sintesi asd

Dott.MorenoZolghetti

2012-04-29 13:35

Ah, ma a questo si può facilmente ovviare: la Sigma lo vende!

quimico

2012-04-29 14:02

Va beh PhCH2Cl si fa facile dal PhCH2OH. Ricordo solo a chi volesse usare tale agente alchilante (anche se è un arile) di starci attento. Penso Max che tu riesca a procurartelo facile dalla SA. Comprane 50mL se ti spaventa averlo in giro. Io ce l'ho quasi sempre sotto cappa in laboratorio, a parte quando non serve e lo metto nell'armadio reagenti. Son curioso di vedere la sintesi o perché no le sintesi. Io penso di non aver problemi a procurarmi in laboratorio il necessario... Vedremo quando e se riuscirò a fare tale sintesi. Mi piacerebbe molto.


Tornando alla lidocaina. Una delle possibili sintesi è la seguente: Si scioglie nell'opportuno volume di acido acetico glaciale la 2,6-dimetilanilina (1 equiv), si raffredda a 10 °C, si gocciola lentamente il cloroacetile cloruro (1.1 equiv) sotto agitazione e si aggiunge sodio acetato (in soluzione acquosa al 50%). L'agitazione è mantenuta vigorosa per 30 minuti circa. Precipitano dei cristalli (il prodotto), si filtra e si lava con acqua con attenzione. Si lascia asciugare all'aria. Il prodotto è sufficientemente puro per esser usato in altre reazioni. Resa: 70-80% della teorica. Il passaggio successivo è abbastanza semplice. Si scioglie il prodotto ottenuto in precedenza (1 equiv) in toluene (la ricetta iniziale proponeva il benzene ma eviterei per ovvi motivi), si aggiunge la dietilamina (2.5-3 equiv) e si scalda a riflusso per 4-5 ore. Si filtra il dietilamino cloridrato. La soluzione in toluene è lavata con HCl 3N (x 2volte, la prima volta con un volume di 2x mL, la seconda volta con un volume di x mL). Agli estratti acidi combinati, si aggiunge NaOH soluzione acquosa al 30% finché non precipita più solido. Il precipitato, che spesso è un olio, è ripreso in etere etilico. La soluzione eterea è trattata con potassio carbonato, si filtra e si evapora l'etere. Il grezzo viene purificato tramite distillazione frazionata. b.p. 180-182 °C a 4mmHg; 159-160 °C a 2 mmHg m.p. 68-69 °C Se a qualcuno va, vi pongo la seguente domanda. Sapreste sintetizzare il Bitrex a partire da MeOC(=O)CH2OH? Potete usare composti con qualsiasi reagente inorganico, e qualsiasi composto organico con otto o meno atomi di carbonio.

I seguenti utenti ringraziano quimico per questo messaggio: Rusty, ohilà

ohilà

2015-06-17 10:25

La sintesi del Bitrex è sempre stata un piccolo sogno nel cassetto. 

Si potrebbe pure fare. Partendo dalla lidocaina è facile. Invece se si deve preparare anche quest'ultima la cosa rimane fattibile, ma è un lavoro lungo e laborioso.

Vi riporto un patent che descrive la sua preparazione e quella delle sostanze ad esso correlate:

http://www.google.com/patents/EP1824814A2?cl=en

Per comodità metto qui la parte sperimentale:

EXAMPLE 1 

Preparation of N-{2-rr2.6-dimethvbhenylVaminol-2-oxoethyli-N.N- diethyl-benzenemethanaminium hydroxide (denatonium hydroxide) 

250 gram (1.07 mol) of 2-(diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide (Lignocaine) was added to 600 ml of water at 30-35 °C. It was then slowly heated to 70-90 °C, followed by the addition of 175.4 gram (1.39 mol) benzyl chloride at 70-90 °C. The temperature was maintained at 70-90 °C for 20-24 hours while monitoring the reaction by thin layer chromatography for every 4 hours, until the remaining unreacted Lignocaine was less than 10 %. The reaction mass was then cooled to 35-40 °C. The aqueous reaction solution was extracted with 100 ml of toluene (twice) at 35-40 °C. Approximately 920 gram of aqueous denatonium chloride solution was obtained. The assay was 50.7 % as measured by titrimetry.

50% sodium hydroxide solution (129.3 gram sodium hydroxide in 129.3 ml water) was added hereto, i.e. 1.25 mol sodium hydroxide against 1 mol denatonium chloride, at 25-30 °C over a period of 3.0 hrs. The solid denatonium hydroxide was filtered and washed with 400 ml demineralised water and finally with 50 ml acetone.

After drying the residual product weighed 255 gram (Assay 98.75 % by titrimetry, melting range 151 - 155 °C, off-white crystals; LOD < 1 %; chloride content 0.01 %, ash content 0.10 %). The overall yield was 69.0 % based on lignocaine. 

EXAMPLE 2

Preparation of N-{2-rf2.6-dimethylphenyl)-aminol-2-oxoethyl|-N.N- diethyl-benzenemethanaminium hydroxide (denatonium hydroxide) from N- chloroacetyl-2,6-dimethylaniline

1000 gram (5.06 mol) of N-chloroacetyl-2,6-dimethylaniline was added to 3250 ml water at 30 - 35 °C. 280 gram of sodium carbonate and 550 gram (7.52 mol) of diethylamine was added hereto at 30-35 °C and the mixture was stirred for 2 hrs. It was then slowly heated to 60-62 °C and stirred for another 2 hrs at the same temperature. The temperature was raised to 70-90 °C and the mixture was stirred for 8 hrs at the same temperature. Then slowly 834 gram (6.59 mol) of benzyl chloride was added at 70 - 90 °C. The temperature was maintained for 20-24 hrs at 70-90 °C while monitoring the reaction by thin layer chromatography for every 4 hrs, until the unreacted lignocaine was less than 10%. The reaction mass was cooled to 35 - 40 °C. The aqueous reaction solution was extracted with 250 ml of toluene [twice] at 35 - 40 °C and the two layers separated. The upper layer was the toluene layer and the lower layer was the aqueous layer containing the denatonium chloride. About 3000 gram of an aqueous denatonium chloride solution was obtained, with a yield of 73.4 % denatonium chloride, as measured by titrimetry.

50 % sodium hydroxide solution (612 gram sodium hydroxide in 612 ml water) was added to the prepared denatonium chloride solution at 25-30 °C over a period of 3.0 hrs, i.e. 1.25 mol sodium hydroxide against 1 mol denatonium chloride. The isolated solid denatonium hydroxide was filtered and washed with 3000 ml of water, and finally washed with 500 ml of acetone.

After drying the product weighed 1225 gram. (Assay 99 % by titrimetry; melting range 152-156 °C, off-white crystals; LOD < 1 %; chloride content 0.01 %, ash content 0.10 %). The overall yield was 70.7 % based on N-chloroacetyl-2,6-dimethylaniline.

EXAMPLE 3 

Preparation of preparation of pure quaternary salts from pure quaternary hydroxide

100 gram (0.29 mol) of denatonium hydroxide was added to 150 ml of acetone at 30- 35 °C. A solution of 38.91 gram (0.319 mol) of benzoic acid in 150 ml of acetone was added at 30-35 °C, i.e. 1.1 mol benzoic acid against 1 mol denatonium hydroxide, and the thus obtained mixture was stirred for 30 min. at this temperature and 2.0 hrs at 30- 35 °C. Then the reaction mass was cooled to 18-22 °C and stirred for another 30 minutes, the solid filtered and subsequently washed with 25 ml acetone. 105 gram of denatonium benzoate was obtained on drying, yield was 80.52%. The quality met the USP specifications.

EXAMPLE 4 

Preparation of fatty derivative salts from pure quaternary hydroxide (denatonium palmitate)

50 grams (0.1462 mol) of denatonium hydroxide was dissolved in 50 ml of methanol at 30-45 °C. A solution of 37.5 gram (0.1462 mol i.e. 1 mol palmitic acid against 1 mol denatonium hydroxide) of palmitic acid in 150 ml of methanol was added at 30-45 °C, and the thus obtained mixture was stirred for 1 - 2 hours at 45-60 °C temperature. The solvent was then distilled off up to semi solid to solid mass. 84 grams of denatonium palmitate (with a quantitative yield) was obtained as off white solid, which is hygroscopic in nature. (Assay = 99.41%, S' Ash = 0.15%).

EXAMPLE 5 

Preparation of fatty derivative salts from pure quaternary hydroxide (denatonium linolate)

50 grams (0.1462 mol) of denatonium hydroxide was dissolved in 50 ml of methanol at 30-45 °C. A solution of 41 gram (0.1462 mol i.e. 1 mole linoleic acid against 1 mol denatonium hydroxide) of linoleic acid in 50 ml of methanol was added at 30-45 °C, and the thus obtained mixture was stirred for 1 - 2 hours at 45-60 °C temperature. The solvent was then distilled off up to thick brownish semi solid mass. 90 grams of denatonium lino late was obtained with a quantitative yield. (Assay = 100%, S' Ash = 0.09%).

EXAMPLE 6 

Preparation of fatty derivative salts from pure quaternary hydroxide (denatonium linolenate)

50 grams (0.1462 mol) of denatonium hydroxide was dissolved in 50 ml of methanol at 30-45 °C. A solution of 40.7 gram (0.1462 mol i.e. 1 mole linolenic acid against 1 mol denatonium hydroxide) of linolenic acid in 50 ml of methanol was added at 30-45 °C, and the thus obtained mixture was stirred for 1 - 2 hours at 45- 60 °C temperature. The solvent was then distilled off up to thick brownish semi solid mass. 93 grams of denatonium linolenate was obtained with a quantitative yield. (Assay = 99.11%, S' Ash = 0.09%). 

EXAMPLE 7 

Preparation of fatty derivative salts from pure quaternary hydroxide (denatonium eruciate)

50 grams (0.1462 mol) of denatonium hydroxide was dissolved in 50 ml of methanol at 30-45 °C. A solution of 54.5 gram (0.1462 mol i.e. 1 mole erucic acid against 1 mol denatonium hydroxide) of erucic acid (with 90.7 % assay) in 50 ml of methanol was added at 30-45 °C, and the thus obtained mixture was stirred for 1 - 2 hours at 45-60 °C temperature. The solvent was then distilled off up to yellow thick semi solid mass. 101 grams of denatonium eruciate was obtained with a quantitative yield. (Assay = 99.09%, S' Ash = 0.08%).

Qui ci sono un paio di articoli sulla sintesi della lidocaina:

1) http://bama.ua.edu/~kshaughn/ch338/handouts/lidocaine.pdf

2) http://www.chem.umass.edu/people/mcdaniel/CHEM-267/Experiments/Lidocaine.pdf

I seguenti utenti ringraziano ohilà per questo messaggio: fosgene, quimico, Beefcotto87, luigi_67, thenicktm