Alcoli

Nel sistema di nomenclatura IUPAC, come abbiamo già visto per le amine, i gruppi funzionali sono normalmente designati in uno di due modi. La presenza della funzionalità può essere indicata tramite un suffisso caratteristico e un numero che indica una posizione.

Gli alcoli sono di solito nominati tramite la prima procedura e sono designati tramie un suffisso -olo, come nell'etanolo, CH₃CH₂OH (notate che un numero che indica una posizione non è necessario su una catena di due atomi di carbonio). Su catene più lunghe la posizione del gruppo idrossile determina la numerazione della catena. Per esempio: (CH₃)₂C=CHCH(OH)CH₃ è il 4-metil-3-penten-2-olo. Altri esempi della nomenclatura IUPAC sono mostrati sotto, assieme ai nomi comuni spesso usati per alcuni dei composti più semplici. Per gli alcoli monofunzionali, questo sistema comune consiste nel nominare il gruppo alchile seguito dalla parola alcole. Gli alcoli possono essere classificati come primari, secondarie e terziari, nella stessa maniera degli alogenuri alchilici. Questa terminologia si riferisce alla sostituzione alchilica dell'atomo di carbonio che porta il gruppo idrossile (colorato in blu nel disegno).

Molti gruppi funzionali hanno un suffisso designatore caratteristico, e solo un tale suffisso può essere usato in un nome. Quando il gruppo funzionale idrossile è presente assieme ad un funzione che ha una priorità di nomeclatura superiore, deve essere citato e posizionato tramite il prefisso idrossi ed un numero appropriato. Per esempio, l'acido lattico ha il nome IUPAC acido 2-idrossipropanoico.

I composti che incorporano un gruppo funzionale C–S–H sono chiamati tioli o mercaptani. Il nome IUPAC del (CH₃)₃C–SH è 2-metil-2-propantiolo, comunemente chiamato t-butil mercaptano. La chimica dei tioli è già stata descritta, ma vorrei solo ricordare che essi sono acidi più forti e nucleofili più potenti degli alcoli.

Il gruppo funzionale degli alcoli è il gruppo idrossile, –OH. Diversamente dagli alogenuri alchilici, questo gruppo ha due legami covalenti reattivi, il legame C–O ed il legame O–H. L'elettronegatività dell'ossigeno è sostanzialmente più grande di quella del carbonio e dell'idrogeno. Di conseguenza, i legami covalenti di questo gruppo funzionale sono polarizzati così che l'ossigeno è elettron ricco e sia il carbonio che l'idrogeno sono elettrofili, come mostrato nella figura sotto.

Perciò, la natura dipolare del legame O–H è tale che gli alcoli sono acidi più forti degli alcani (di circa 10³⁰ volte), e circa lo stesso più forti degli eteri (gli alcani sostituiti con ossigeno che non hanno un gruppo O–H). Il sito più reattivo in una molecola di alcole è il gruppo idrossile, nonostante il fatto che la forza del legame O–H è significativamente maggiore rispetto a quella dei legami C–C, C–H e C–O, dimostrando ancora la differenza tra stabilità termodinamica e chimica.

Sostituzione elettrofila all'ossigeno 1. Sostituzione dell'idrogeno idrossilico A causa della sua aumentata acidità, l'atomo di idrogeno sul gruppo idrossile è sostituito piuttosto facilmente da altri sostituenti. Un semplice esempio è la facile reazione degli alcoli semplici con il sodio (ed il sodio idruro), come descritto nella prima equazione sotto. Un'altra tale reazione di sostituzione è lo scambio isotopico che avviene miscelando un alcole con ossido di deuterio (acqua pesante). Questo scambio, che viene catalizzato da un acido o una base, è molto veloce in condizioni normali, dato che è difficile evitare che ci siano tracce di tali catalizzatori nella maggior parte dei sistemi sperimentali. 2 R–O–H + 2 Na 2 R–O^–Na⁺ + H₂ R–O–H + D₂O R–O–D + D–O–H Il meccanismo tramite cui molte reazioni di sostituzione di questo tipo avvengono è semplice. L'atomo di ossigeno di un alcole è nucleofilo ed è quindi soggetto all'attacco da parte degli elettrofili. Il risultante intermedio "onio" quindi cede un protone ad una base, dando il prodotto di sostituzione. Se non è presente un forte elettrofilo, la nucleofilicità dell'ossigeno può essere aumentata tramite conversione nella sua base coniugata (un alcossido). Questo potente nucleofilo attacca quindi il debole elettrofilo. Queste due variazioni del meccanismo di sostituzione sono illustrate nello schema seguente. La preparazione del t-butil ipoclorito dall'alcole t-butilico è un esempio di alogenazione elettrofila dell'ossigeno, ma questa reazione è ristretta agli alcoli terziari perché gli ipocloriti primarie e secondari perdono HCl a dare aldeidi e chetonii. Nella seguente equazione l'elettrofilo può essere considerato come Cl⁺. (CH₃)₃C–O–H + Cl₂ + NaOH (CH₃)₃C–O–Cl + NaCl + H₂O La sostituzione con un alchile del gruppo idrossile porta agli eteri. Questa reazione fornisce degli esempi sia di forte sostituzione elettrofila (prima equazione sotto), che di debole sostituzione elettrofila (seconda equazione). L'ultima reazione S_N2 è nota come la sintesi degli eteri di Williamson, ed è generalmente usata solo con reagenti alogenuri alchilici primari perché la forte base alcossido porta ad eliminazione E2 con alogenuri alchilici secondari e terziari. Una delle più importanti reazioni di sostituzione all'ossigeno è la formazione di un estere che risulta dalla reazione degli alcoli con i derivati elettrofili degli acidi carbossilici e solfonici. La seguente illustrazione mostra le formule generali di questi reagenti ed i loro prodotti (esteri), in cui il gruppo R'–O– rappresenta la parte alcolica. L'atomo elettrofilo nei cloruri acilici e nelle anidridi è colorato in rosso. Esterificazione di un cloruro acilico: Esterificazione di un'anidride: Formazione del mesilato: Formazione del tosilato: 2. Sostituzione nucleofila del gruppo idrossile Usando il comportamento chimico degli alogenuri alchilici come riferimento, siamo stimolati a guardare le analoghe reazioni di sostituzione ed eliminazione degli alcoli. La differenza principale, naturalmente, è un cambiamento nel gruppo uscente dall'alogenuro all'idrossido. Dato che l'ossigeno è leggermente più elettronegativo del cloro (3.5 vs. 2.8 secondo Pauling), ci aspettiamo che il legame C-O sia più polare del legame C-Cl. Inoltre, una misura indipendente del carattere elettrofilo degli atomi di carboni dai loro chemical shifts all'NMR (sia ¹³C sia protoni α), indica che i sostituenti ossigeno e cloro esercitano una influenza elettron attrattrice simile quando legati ad atomi di carbonio ibridati sp³. Malgrado questa prova di fondo evidente, gli alcoli non subiscono le stesse reazioni S_N2 comunemente osservate con gli alogenuri alchilici. Per esempio, la rapida reazione S_N2 dell'1-bromobutano con sodio cianuro, mostrata sotto, non ha analogo quando l'1-butanolo viene trattato con sodio cianuro. Infatti l'alcole etilico è spesso usato come solvente per le reazioni di sostituzione di alogenuri alchilici come questa. CH₃CH₂CH₂CH₂–Br + Na⁺CN^– CH₃CH₂CH₂CH₂–CN + Na⁺Br^– CH₃CH₂CH₂CH₂–OH + Na⁺CN^– Nessuna reazione Il fattore chiave qui è la stabilità dell'anione uscente (bromuro vs. idrossido). Sappiamo che l'HBr è un acido molto più forte dell'acqua (più di 10¹⁸ volte!), e questa differenza sarà riflessa nella reazione che generano la loro base coniugata. La base più debole, l'anione bromuro, è più stabile ed il suo rilascio in una reazione di sostituzione o eliminazione sarà molto più favorito rispetto a quello dello ione idrossido, una base più forte e meno stabile. Chiaramente, un passaggio ovvio verso l'aumento della reattività degli alcoli nelle reazioni S_N2 dovrebbe essere il modificare il gruppo funzionale –OH in un modo che aumenti la sua stabilità come anione uscente. Una tale modificazione è condurre la reazione di sostituzione in un acido forte così da convertire –OH in –OH₂⁺. Dato che lo ione idronio (H₃O⁺) è un acido molto più forte dell'acqua, la sua base coniugata (H₂O) è un gruppo uscente migliore dello ione idrossido. L'unico problema con questa strategia è che molte molecole, tra cui il cianuro, sono disattivate tramite protonazione in acidi forti, rimuovendo in realtà il co-reagente nucleofilo necessario per la sostituzione. Gli acidi forti HCl, HBr ed HI sono soggetti a questa difficoltà perché le loro basi coniugate sono buoni nucleofili ed anche basi più deboli degli alcoli. Le seguenti equazioni illustrano alcune reazioni di sostituzione degli alcoli che possono essere effettuate tramite questi acidi. Come era vero per gli alogenuri alchilici, la sostituzione nucleofila degli alcoli primari procede attraverso un meccanismo S_N2, mentre gli alcoli terziari reagiscono tramite un meccanismo S_N1. Le reazioni degli alcoli secondari possono avvenire tramite entrambi i meccanismi e spesso producono alcuni prodotti riarrangiati. I numeri tra parentesi vicini alle formule degli acidi minerali rappresentano la % in peso di una soluzione acquosa concentrata, la forma in cui questi acidi sono normalmente usati. CH₃CH₂CH₂CH₂–OH + HBr (48%) CH₃CH₂CH₂CH₂–OH₂⁺Br^– CH₃CH₂CH₂CH₂–Br + H₂O S_N2 (CH₃)₃C–OH + HCl (37%) (CH₃)₃C–OH₂⁺Cl^– (CH₃)₃C⁺Cl^– + H₂O (CH₃)₃C–Cl + H₂O S_N1

Sebbene ci si riferisca spesso a queste reazioni come a reazioni "acido catalizzate" questo non è strettamente corretto. Nella trasformazione totale un forte acido HX viene convertito in acqua, un acido molto debole, così almeno una quantità stechiometrica di HX è richiesta per una completa conversione dell'alcole in alogenuro alchilico. La necessità dell'usare quantità equivalenti di acidi molto forti in questa reazione limita la sua utilità agli alcoli semplici del tipo illustrato sopra. Gli alcoli aventi gruppi sensibili agli acidi non dovrebbero, naturalmente, tollerare una tale trattamento. Nonostante ciò, l'idea di modificare il gruppo funzionale -OH per aumentare la sua stabilità come anione uscente può essere portata avanti in altre direazioni. Il seguente schema mostra alcune modificazione che si sono dimostrate efficaci. In ogni caso il gruppo idrossile viene convertito in un estere di un acido forte. I primi due esempi mostrano gli esteri solfonici descritti prima. Il terzo ed il quarto esempio mostrano la formazioni di un estere fosfito (X rappresenta i bromi rimanenti o sostituenti alcolici addizionali) e di un estere clorosolfito rispettivamente. Tutti questi gruppi uscenti (colorati in blu) hanno acidi coniugati che sono acidi più forti dell'acqua (dell'ordine di circa 10¹³-10¹⁶ volte!) così l'anione uscente è proporzionalmente più stabile dello ione idrossido. I composti mesilato e tosilato sono particolarmente utili in questo tanto che possono essere usati nelle reazioni di sostituzione con una grande varietà di nucleofili. Gli intermedi prodotti nelle reazioni degli alcoli con il fosforo tribromuro e il cloruro di tionile (ultimi due esempi) vengono raramente isolati, e queste reazioni continuano verso i prodotti alchile bromuro e cloruro.

L'importanza degli esteri solfonici intermedi nelle reazioni generali di sostituzione nucleofila degli alcoli può essere illustrata dalla seguente conversione dell'1-butanolo nel pentanonitrile (butile cianuro), una reazione che non avviene con l'alcole da solo. Gli alogenuri di fosforo e tionile, d'altra parte, agiscono solo convertendo gli alcoli nei corrispondenti alogenuri alchilici.

CH₃CH₂CH₂CH₂–OH + CH₃SO₂Cl/piridina CH₃CH₂CH₂CH₂–OSO₂CH₃ + Na⁺CN^– CH₃CH₂CH₂CH₂–CN + CH₃SO₂O^–Na⁺

Alcuni esempi di reazioni di sostituzione degli alcoli usando questo approccio di attivare il gruppo idrossile sono mostrati nel seguente schema. I primi due casi servono a rinforzare il fatto che i derivati degli alcoli, esteri solfonici, possono sostituire gli alogenuri alchilici in una varietà di reazioni S_N2. I successivi due casi dimostrano l'uso del fosforo tribromuro nella conversione degli alcoli in bromuri. Questo reagente può essere usato senza aggiungere una base (ad esempio la piridina), perché l'acido fosforoso prodotto è un acido più debole dell'HBr. Il fosforo tribromuro è meglio usato con gli alcoli primari, dato che gli alcoli secondari spesso danno sottoprodotti dovuti a riarrangiamento derivati dalle reazioni competitive S_N1. Notate che l'ossigeno dell'etere nella reazione 4 non è influenzato da questo reagente; invece, la sintesi alternativa usando HBr concentrato scinde gli eteri. Il fosforo tricloruro (PCl₃) converte gli alcoli in cloruri alchilici in una maniera simile, ma viene di solito preferito il tionile cloruro per questa trasformazione dato che i prodotti inorganici sono gas (SO₂ & HCl). Il fosforo triioduro non è stabile, ma può essere generato in situ da una miscela di fosforo rosso e iodio, ed agisce convertendo gli alcoli in ioduri alchilici. L'ultimo esempio mostra la reazione del cloruro di tionile con un alcole secondario chirale. La presenza di una base organica come la piridina è importante, perché fornisce una concentrazione considerevole di ione cloruro necessaria per la reazione finale S_N2 dell'intermedio clorosolfito. In assenza della base i clorosolfiti decompongono per riscaldamente a dare il cloruro alchilico previsto con ritenzione di configurazione.

Gli alcoli terziari non sono comunemente usati per le reazioni di sostituzione di questo tipo, perché sono dominanti in cammini di reazione S_N1 ed E1 e sono difficili da controllare.

L'importanza degli esteri sulfonici come intermedi in molte reazioni di sostituzione non sarà mai evidenziata abbastanza. Una prova rigorosa della inversione configurazionale che avviene al sito della sostituzione nelle reazioni S_N2 fa uso di tali reazioni.

Comunemente vengono usate delle abbreviazioni per i derivati solfonici.

CH₃SO₂– Mesile o Ms

CH₃C₆H₄SO₂– Tosile o Ts

BrC₆H₄SO₂– Brosile o Bs

CF₃SO₂– Trifile o Tf

3. Reazioni di eliminazione degli alcoli

Nella discussione delle reazioni degli alogenuri alchilici abbiamo notato che gli alogenuri alchilici secondari e terziari sperimentavano rapida eliminazione E2 quando trattati con basi forti, come idrossidi ed alcossidi.

Gli alcoli non subiscono tali reazioni di eliminazione base indotte e sono, infatti, spesso usati come solventi per tali reazioni. Questo è un altro esempio ancora di come la stabilità del gruppo uscente influenzi la velocità di una reazione.

Quando un alcole viene trattato con sodio idrossido, avviene il seguente equilibrio acido-base. La maggior parte degli alcoli sono acidi leggermente più deboli dell'acqua così il lato sinistro è favorito.

R–O–H + Na⁺OH^– R–O^–Na⁺ + H–OH

L'eliminazione di acqua da un alcole è chiamata disidratazione. Ricordandovi che l'acqua è un gruppo uscente migliore dello ione idrossido, è ragionevole usare una catalisi acida piuttosto che una basica per portare a termine tali reazioni. Quattro esempi di questa tecnica utile sono mostrati sotto. Notate che gli acidi alogenidrici (HX) non vengono normalmente usati come catalizzatori perché le loro basi coniugate sono buoni nucleofili e possono dare prodotti di sostituzione. Le basi coniugate degli acidi solforico e fosforico non sono buoni nucleofili e non danno sostituzione nelle solite condizioni del loro uso.

I primi due esempi (fila più in alto) sono tipici, e la molto facile eliminazione dell'alcole terziario suggerisce un carattere predominante E1 per la reazione. Questo concorda con la tendenza di alcoli primari e secondari ramificati a dare prodotti di riarrangiamento, come mostrato nell'ultimo esempio. Anche le ultime due reazioni dimostrano che la regola di Zaitsev si applica alle disidratazioni degli alcoli così come alle eliminazioni di alogenuri alchilici. Perciò l'isomero del doppio legame maggiormente sostituito è favorito tra i prodotti.

Bisogna notare che le disidratazione acido catalizzate discusse qui sono l'inverso delle reazioni di idratazione acido catalizzate degli alcheni. Perciò, per le reazioni reversibili come questa le leggi della termodinamica richiedono che il meccanismo in entrambe le direzioni proceda attraverso lo stesso cammino di reazione. Questo è noto come il principio delle reversibilità microscopica. Per illustrare, il seguente schema elenca i tre passaggi in ogni trasformazione. La reazioni di disidratazione è mostrata tramite frecce blu; la reazione di idratazione tramite frecce magenta. Gli intermedi in queste reazioni sono comuni ad entrambe, e sono coinvolti stati di transizione comuni.

Questo può essere visto chiaramente nei diagrammi energetici mostrati sotto.

Le eliminazioni base indotte E2 degli alcoli possono essere portate a termine se i loro derivati esteri solfonici vengono usati. Questo ha il vantaggio di evitare acidi forti, che possono causare riarrangiamento molecolare e/o migrazione di doppi legami in alcuni casi. Dato che i derivati solfonici terziari sono a volte instabili, questa procedura è meglio usta con mesilati o tosilati primari e secondari. L'applicazione di questa sequenza di reazione è mostrata qui per il 2-butanolo. La regola di Zaitsev favorisce la formazione del 2-butene (cis + trans) rispetto all'1-butene.

CH₃CH₂CH(CH₃)–OH + CH₃SO₂Cl CH₃CH₂CH(CH₃)–OSO₂CH₃ + C₂H₅O^–Na⁺ CH₃CH=CHCH₃ + CH₃CH₂CH=CH₂ + CH₃SO₂O^–Na⁺ + C₂H₅OH

L'eliminazione E2 degli alcoli terziari in condizioni relativamente non acide può essere ottenuta per trattamento con fosforo ossicloruro (POCl₃) in piridina. Questa procedura è efficace anche con alcoli secondari ingombrati, ma per alcoli non ingombrati e primari una sostituzione S_N2 tramite ione cloruro dell'intermedio clorofosfato compete con l'eliminazione. Alcuni esempi di queste reazioni e di altre reazioni correlate sono riportate nella seguente figura. La prima equazione mostra la disidratazione di un alcole terziario. La predominanza del prodotto non Zaitsev (doppio legame meno sostituito) è supposto a causa dell'ingombro sterico degli idrogeni del gruppo metilenico, che interferiscono con l'approccio della base a quel sito. Il secondo esempio mostra due procedure di eliminazione applicate allo stesso alcole secondario. La prima usa il metodo in un passaggio con POCl₃, che lavora bene in questo caso perché la sostituzione S_N2 viene ritardata dall'ingombro sterico. Il secondo metodo è un altro esempio in cui un estere solfonico intermedio conferisce una reattività tipo alogeno ad un alcole. In ogni caso il gruppo uscente anionico è la base coniugata di un acido forte.

Altri metodi per la reazione di sostituzione dell'idrossile degli alcoli

I metodi più comuni per la conversione di alcoli primari e secondari nei corrispondenti cloro e bromo alcani (cioè sostituzione del gruppo idrossile) è per trattamento con tionile cloruro e fosforo tribromuro, rispettivamente, come già descritto sopra. Questi reagenti sono preferiti rispetto all'uso di HX concentrato a causa dell'estrema acidità di questi acidi alogenidrici e a causa dei riarrangiamenti carbocationici associati al loro uso.

Ovviamente, è possibile evitare tali problemi preparando prima un derivato mesilato o tosilato, seguito da sostituzione nucleofila dell'estere solfonico tramite l'appropriato anione alogenuro. In questo approccio a due passaggi, avviene un inversione configurazionale pulita in una reazione S_N2; comunque, l'alogenuro alchilico risultante può quindi subire reazioni ripetute di scambio di alogeno S_N2, distruggendo quindi qualsiasi identità stereoisomerica posseduta dall'iniziale carbonio dell'alcole. Per queste ed altre ragioni, sono stati ideati dei metodi alternativi blandi e selettivi per la trasformazione di tali alcoli tramite sostituzione nucleofila del gruppo idrossile. Bisogna notare che gli alcoli terziari non sono buoni substrati per le nuove procedure.

1. Svantaggi dell'uso di PBr₃ e SOCl₂

Nonostante la loro utilità generale, il fosforo tribromuro ed il tionile cloruro hanno punti deboli. Gli alcoli ingombrati primari e secondari reagiscono pigramente con il primo, e possono formare prodotti di riarrangiamento, come notata nella seguente equazione.

Sotto è riportato un meccanismo abbreviato per la reazione. L'estere trialchilfosfito inizialmente formatosi può essere isolato se il sottoprodotto HBr è sequestrato da una base. In presenza di HBr una serie di reazioni acido-base ed S_N2 avvengono, insieme con la formazione transiente di carbocationi intermedi. Il riarrangiamento (frecce rosa) dei carbocationi porta a prodotti isomerici.

La reazione del tionile cloruro con gli alcoli secondari chirali è stata osservata procedere sia attraverso inversione che ritenzione della configurazione. In presenza di una base come la piridina, l'estere clorosolfito intermedio reagisce formando un sale di "piridinio", il quale subisce una reazione S_N2 relativamente pulita a dare il cloruro a configurazione invertita. In solventi eterei e simili il clorosolfito reagisce con ritenzione di configurazione, presumibilmente passando attraverso una coppia ionica intima. Questa è classificata con una reazione S_Ni (sostituzione nucleofila interna). Il partner carbocationico nella coppia ionica può anche riarrangiare. Queste reazioni sono illustrate tramite le seguenti equazioni. È stata suggerita una spiegazione alternativa per la ritenzione di configurazione, che coinvolge una sostituzione iniziale di una molecola di solvente da parte del gruppo clorosolfito (come SO₂ ed anione cloruro), seguita da sostituzione tramite ione cloruro del solvente. In questo caso, due inversioni portano alla ritenzione.

Un'altra caratteristica delle reazioni con il tionile cloruro è la loro tendenza a dare prodotti di riarrangiamento allilico con gli alcoli allilici. Questi fatti è dimostrato tramite le segueti equazioni. Le reazioni di questo tipo sono state classificate come S_Ni', dove l'apice ' indica un carattere allilico rispetto alla sostituzione interna. Esse possono essere considerate reazioni retro-ene, una classe speciale di reazioni pericicliche.

Un riarrangiamento sostitutivo simile avviene anche con gli alcoli propargilici, come mostrato sotto.

2. Reagenti con il fosforo ipervalente

L'abilità del fosforo di assumere molte valenze diverse o molti stati di ossidazionie diversi è già stato accennato altrove. La nucleofilicità delle trialchil fosfine permette ad essi di legarsi velocemente agli elettrofili, ed i risultanti ioni fosfonio possono quindi legarsi reversibilmente ad altri nucleofili, specialmente nucleofili ossigenati. L'uso delle ilidi di fosforo nella reazione di Wittig è un esempio di questa reattività.

La reazione della trifenilfosfina con gli alogeni illustra ulteriormente questa ipervalenza. Come mostrato nel seguente schema, la trifenilfosfina (riquadro giallo sulla sinistra) reagisce formando un dialogenuro pentavalente, che è in equilibrio con i suoi componenti ionici in soluzione.

I chimici hanno fatto uso di questi e di altri simili reagenti per effettuare la blanda conversione di alcoli ad alogenuri alchilici con chiara inversione di configurazione. Come con altre reazioni di sostituzione dell'OH, un gruppo uscente per sua natura povero (anione idrossido) è modificato per fornire un migliore gruppo uscente, il composto stabile trifenilfosfina ossido. Due reazioni tali sono mostrate nel seguente schema. In questo modo anche gli alcoli lenti a reagire che sono inclini al riarrangiamento (ad esempio l'alcole neopentilico) vengono convertiti nei loro corrispondenti alogenuri.

L'instabilità dei diioduri vicinali rispetto ai loro analoghi su doppi legami, è la driving force per una nuova trasformazione di glicoli vicinali nei loro corrispondenti alcheni. Un esempio è mostrato sotto il primo schema. Il riarrangiamento allilico osservato col tionile cloruro è evitato in modo simile usando la trifenilfosfina dicloruro, o alternativamente, attraverso una procedura in due passaggi attraverso un estere solfonico.

3. La reazione di Mitsunobu

Parte in fondo a questo post Mistunobu

4. Reazioni di ossidazione degli alcoli Gli alcoli primari e secondari semplici allo stato gassoso perdono idrogeno quando esposti ad una superifice di rame calda. Questa reazione di deidrogenazione catalitica produce aldeidi (come mostrato sotto) e chetoni, e dato che l'atomo di carbonio legato all'ossigeno viene ossidato, tali conversioni da alcole a carbonile sono generalmente chiamate reazioni di ossidazione. Le deidrogenazioni in fase gas di questo tipo sono importanti nell'industria chimica, ma vedono un piccolo uso nel laboratorio di ricerca. Invece, le ossidazioni di alcoli sono condotte in soluzione, usando reazioni in cui l'idrogeno idrossilico è sostituito da un atomo o un gruppo viene rapidamente eliminato assieme all'idrogeno α. La decomposizione di ipocloriti alchilici primari e secondari, di cui abbiamo accennato prima, è un esempio di una tale reazione. RCH₂–OH + Cu/Δ RCH=O + H₂ RCH₂–O–Cl + base RCH=O + H–Cl I reagenti più generalmente utili per l'ossidazione degli alcoli primari e secondari sono i derivati dell'acido cromico. Due ossidanti tali sono il reagente di Jones (Na₂Cr₂O₇/H₂SO₄ (aq.) oppure CrO₃/H₂SO₄ (aq.)/acetone) ed il piridinio clorocromato, C₅H₅NH⁺CrO₃Cl^–, comunemente chiamato con l'acronimo PCC ed usato in soluzione di metilene cloruro. In ogni caso un estere cromato del substrato alcolico è ritenuto essere un intermedio, che subisce una eliminazione tipo E2 a dare il prodotto carbonilico. Lo stato di ossidazione del carbonio aumenta di 2, mentre quello del cromo diminuisce di 3 (esso viene ridotto). Dato che il reagenti contenenti lo ione cromato sono colorati di arancione scuro-rosso (stato di ossidazione +VI) ed i composti di cromo(III) sono di norma verdi, il procedere di queste ossidazioni è facilmente osservato. Inoltre, questa è la trasformazione chimica su cui era basato l'alcoltest. Le seguenti equazioni illustrano alcune ossidazioni degli alcoli, usando i due reagenti definiti qui. Entrambi i reagenti effettuano l'ossidazione degli alcoli secondari a chetoni, ma l'esito delle ossidazioni degli alcoli primari è differente. L'ossidazione con il reagente PCC converte gli alcoli primari ad aldeidi; invece l'ossidazione di Jones continua l'ossidazione verso il prodotto acido carbossilico, come mostrato nella seconda reazione. I meccanismi di reazioni per queste trasformazioni sono mostrati sotto. Per le prime due reazioni il diagramma del meccanismo mostra anche gli stati di ossidazione del carbonio (numeri arabi in blu) e del cromo (numeri romani). La base generale, B:, usata in questi meccanismi può essere una qualsiasi dall'acqua alla piridina, a seconda della reazione specifica. Due requisiti strutturali per l'ossidazione a composti carbonilici dovrebbero essere ora ovvi: 1. L'atomo di carbonio legato all'ossigeno deve anche portare un atomo di idrogeno. Gli alcoli terziari (R₃C–OH) non possono essere ossidati in questa maniera. 2. L'atomo di ossigeno deve essere legato ad un atomo di idrogeno così che un intermedio estere cromato (o un altro gruppo uscente idoneo) possa essere formato. Gli eteri (R–O–R) non possono essere ossidati in questa maniera. La quarta reazione sopra illustra il fallimento da parte degli alcoli terziari di subire ossidazione. La seconda reazione spiega perché gli alcoli primari subiscono ulteriore ossidazione da parte del reagente di Jones. Il sistema solvente acquoso usato con questo reagente permette l'idratazione (addizione di acqua) al gruppo carbonilico dell'aldeide. L'idrato risultante (struttura mostrata sotto l'aldeide) rispetta entrambi i requisiti affermati sopra, e viene ulteriomente ossidato tramite lo stesso meccanismo. L'acqua non è presente quando viene usato il reagente PCC, così l'ossidazione si ferma allo stadio di aldeide. Un altro agente ossidante contenente cromato, simile al PCC, è il piridinio dicromato, (C₅H₅NH⁺)₂Cr₂O₇^–2, noto tramite l'acronimo PDC. Sia il PCC che il PDC sono solidi cristallini arancioni che sono solubili in molti solventi organici. Dato che il PDC è meno acido del PCC è spesso usato per ossidare alcoli che possono essere sensibili agli acidi. In soluzione di metilene cloruro, il PDC ossida gli alcoli primari e secondari in circa lo stesso modo del PCC, ma molto più lentamente. Comunque, in soluzione satura di DMF gli alcoli primari sono ossidati ad acidi carbossilici. In entrambi i solventi gli alcoli allilici sono ossidati efficacemente ad enali ed enoni coniugati rispettivamente. Dei metodi di ossidazione degli alcoli ne ho già parlato qui Reazioni di ossidazione selettive.

Fenoli

I composti in cui il gruppo idrossile è legato ad un anello aromatico sono chiamati fenoli. Il comportamento chimico dei fenoli è diverso per certi aspetti da quello degli alcoli, così è ragionevole trattarli come un gruppo simile ma caratteristicamente distinto. Una differenza simile nella reattività era stata osservata nel comparare gli alogenuri arilici con gli alogenuri alchilici. Perciò, le reazioni di sostituzione nucleofila e le reazioni di eliminazione erano comuni per gli alogenuri alchilici, ma rare con gli alogenuri arilici. Questa distinzione si estende quando si comparano alcoli e fenoli, così per tutti gli scopi pratici la sostituzione e/o l'eliminazione del gruppo idrossilico fenilico non avvengono.

1. Acidità dei fenoli

D'altra parte, la sostituzione dell'atomo di idrogeno idrossilico è ancora più facile con i fenoli, che sono circa un milione di vole più acidi degli alcoli equivalenti. Questa acidità fenolica è ulteriormente aumentata dai sostituenti elettron-attrattori in posizioni orto e para rispetto al gruppo idrossile, come mostrato nello schema seguente. L'alcole cicloesanolo è mostrato come riferimento in alto a sinistra. È degno di nota il fatto che l'influenza di un sostituente nitro è circa dieci volte più forte nella posizione para rispetto alla posizione meta, nonostante il fatto che l'ultima posizione è più vicina al gruppo idrossile. Inoltre i nitro gruppi addizionali hanno una influenza additiva se sono posizionati nelle posizioni orto o para. Il trinitro composto mostrato in basso a destra è un acido davvero forte chiamato acido picrico.

Perché il fenolo è un acido più forte del cicloesanolo? Per rispondere a questa domanda dobbiamo valutare il modo in cui un sostituente ossigenato interagisce con l'anello benzenico. Come notato nel trattamento delle reazioni di sostituzione elettrofila aromatica, precedentemente fatto, un sostituente ossigenato aumenta la reattività dell'anello e favorisce l'attacco elettrofilo nelle posizioni orto e para. È stato proposto che la delocalizzazione per risonanza di una coppia di elettroni non legata dell'ossigeno dentro il sistema ad elettroni π era responsabile di questo effetto sostituente.

Un set simile di strutture di risonanza per questa base coniugata, l'anione fenolato, appare nelle strutture sotto.

La stabilizzazione per risonanza in questi due casi è differente. Un importante principio della risonanza è che la separazione di carica diminuisce l'importanti delle strutture canoniche che contribuiscono all'ibrido di risonanza e riduce la stabilizzazione complessiva. Le strutture che contribuiscono all'ibrido fenolo soffrono tutte di separazione di carica, che risulta dalla stabilizzazione davvero modesta di questi composto. Dall'altro lato, l'anione fenolato è già carico, e le strutture canoniche che contribuiscono alla risonanza agiscono disperdendo la carica, col risultato di una sostanziale stabilizzazione di questa specie. Le basi coniugate degli alcoli semplici non sono stabilizzate tramite delocalizzazione della carica, così l'acidità di questi composti è simile a quella dell'acqua. Un diagramma energetico che mostra l'effetto della risonanza sulle acidità del cicloesanolo e del fenolo è mostrato sotto.

Dato che la stabilizzazione tramite risonanza della base coniugata fenolato è molto più grande della stabilizzazione del fenolo stesso, l'acidità del fenolo rispetto a quella del cicloesanolo è aumentata. La prova a supporto del fatto che la carica negativa del fenolato è delocalizzata sui carbonio orto e para dell'anello benzenico deriva dall'influenza dei sostituenti elettron-attrattori in quei siti.

2. Sostituzione dell'idrogeno idrossilico

Come con gli alcoli, l'idorgeno idrossilico fenolico è sostituito piuttosto facilmente da altri sostituenti. Per esempio, il fenolo reagisce facilmente con l'anidride acetica a dare il fenil acetate. Allo stesso modo, l'anione fenolato è un nucleofilo efficace nelle reazioni S_N2, come nel secondo esempio sotto.

C₆H₅–OH + (CH₃CO)₂O C₆H₅–O–COCH₃ + CH₃CO₂H

C₆H₅–O^–Na⁺ + CH₃CH₂CH₂–Br C₆H₅–O–CH₂CH₂CH₃ + NaBr

3. Sostituzione elettrofila dell'anello aromatico fenolo

La facilità con cui l'anello aromatico dei fenoli e dei fenol eteri subisce sostituzione elettrofila è stata già notata. Due esempi sono mostrati nel seguente schema. Il primo mostra la sintesi di Friedel-Crafts del conservante alimentare BHT dal p-cresolo. La seconda reazione è interessante in quando essa dimostra ulteriormente la delocalizzazione della carica che avviene nell'anione fenolato. La CO₂ è un debole elettrofilo e normalmente non reagisce con i composti aromatici; comunque, la concentrazione di carica negativa sull'anello fenolato permette la reazione di carbossilazione mostrata nel secondo passaggio. Il sale di sodio dell'acido salicilico è il prodotto maggioritario, e la preferenza per la posizione orto può riflettere l'influenza del catione sodio. Questa reazione è chiama reazione di Kolbe-Schmidt, ed è servita nella preparazione dell'aspirina, come l'ultimo passaggio illustra.

4. Ossidazione dei fenoli

I fenoli sono piuttosto facilmente ossidati nonostante l'assenza di un atomo di idrogeno sul carbonio che porta l'idrossile. Tra i prodotti colorati derivati dall'ossidazione del fenolo con acido cromico c'è il composto dicarbonilico p-benzochinone (anche noto come 1,4-benzochinone o semplicemente chinone); è anche noto l'isomero orto. Questi composti sono facilmente ridotti nei loro analoghi diidrossibenzeni, ed è da questi composti che sono meglio preparati i chinoni. Notate che non esistono m-chinoni aventi strutture simili. Gli equilibri redox tra gli stati di ossidazione dei diidrossibenzeni idrochinone e catecolo e dei loro chinoni sono così facili che sono generalmente preferiti ossidanti più blandi del cromato. Un tale ossidante è il sale di Fremy, mostrato sotto. Agenti riducenti diversi dal cloruro di stagno(II) (ad esempio NaBH₄) possono essere usati per le reazioni inverse.

La posizione dell'equilibrio redox chinone-idrossichinone è proporzionale alla radice quadrata della concentrazione dello ione idrogeno, come mostrato dalle seguenti semi-reazioni (gli elettroni sono colorati in blu). Il potenziale d'elettrodo per questa interconversione può inoltre essere usato per misurare il pH delle soluzioni.

2e^–

Chinone + 2H⁺ Idrochinone

–2e^–

Sebbene l'ossidazione con acido cromico dei fenoli aventi una posizione para non sostituita dia un po' di p-chinone come prodotto, la reazione è complessa e non è sinteticamente utile.

È stato scoperto che la salcomina, un complesso di cobalto(II), lega l'ossigeno reversibilmente in soluzione, e catalizza l'ossidazione di diversi fenoli sostituiti nei corrispondenti p-chinoni. La struttura della salcomina ed un esempio di questa reazione sono mostrati nella seguente equazione. Il solvente di scelta per queste ossidazioni è di solito il metanolo o la dimetilformammide (DMF).

Eteri

1. Nomenclatura

Gli eteri sono composti aventi due gruppi alchilici o arilici legati ad un atomo di ossigeno, come nella formula R¹–O–R². Il gruppo funzionale etere non ha il suffiso caratteristico della nomenclatura IUPAC, così è necessario designarlo con un sostituente. Per far così ai comuni sostituenti alcossi vengono dati nomi derivati dal componente alchilico o arilico (metossi, etossi, isopropossi, t-butossi, fenossi...). Ai semplici eteri vengono dati nomi in cui i gruppi alchile legati all'ossigeno sono nominati in ordine alfabetico seguit dalla parole "etere". L'esempio a sinistra in alto mostra il nome comune in blu sotto il nome IUPAC. Molti eteri semplici sono simmetrici, nel caso di due sostituenti alchilici sono lo stesso. Questi sono nominati come "dialchil eteri". Esempi sono: CH₃CH₂OCH₂CH₃, dietil etere (anche chiamato semplicemente etere), ed il CH₃OCH₂CH₂OCH₃, etilene glicole dimetil etere (glyme).

Gli analoghi solforati degli eteri (R–S–R' sono chiamati disolfuri. Per esempio, (CH₃)₃C–S–CH₃ è il t-butil metil solfuro. I solfuri sono chimicamente più reattivi degli eteri, riflettendo la maggiore nucleofilicità dello zolfo rispetto all'ossigeno.

2. Preparazione degli eteri

Gli eteri sono di solito preparati dagli alcoli o dalle loro basi coniugate. Una procedura importante, nota come sintesi degli eteri di Williamson, procede tramite una reazione S_N2 di un nucleofilo alcossido con un alogenuro alchilico. Le reazioni #1 e #2 sotto sono due esempi di questa procedura. Quando applicata ad un etere non simmetrico, come in questo caso, due diverse combinazioni di reagenti sono possibili. Di questo uno è di solito meglio dell'altro. Dato che gli anioni alcossido sono basi forti, la possibilità di una eliminazione E2 competitiva deve sempre essere considerata. Tenendo in mente i fattori che favoriscono la sostituzione rispetto alla eliminazione, un alogenuro alchilico primario dovrebbe essere scelto come reagente preferito quando possibile. Perciò, la reazione #1 dà una resa migliore e più pulita di benzil isopropil etere rispetto a quanto fa la reazione due #2, che genera il prodotto di eliminazione.

Una seconda sintesi degli eteri generale, l'alcossimercurazione, è modellata sulla reazione di ossimercurazione. Le reazioni #3 e #4 sono esempi di questa procedura in due passaggi. Notate che l'alcole reagente viene usato come solvente, ed un sale mercurio(II) trifluoroacetato viene usato preferendolo all'acetato (l'anione trifluoroacetato è un nucleofilo più debole dell'acetato). Il meccanismo dell'alcossimercurazione è simile a quello dell'ossimercurazione, con una iniziale anti-addizione delle specie mercurica e dell'alcole che seguita da demercurazione riduttiva.

La disidratazione acido-catalizzata di piccoli alcoli primari costituisce un metodo specializzato di preparazione di eteri simmetrici. Come mostrato nelle seguenti due equazioni, il successo di questa procedura dipende dalla temperatura. A 110-130 °C una reazione S_N2 dell'acido coniugato dell'alcole porta ad un etere come prodotto. A temperature più elevate (> 150 °C) avviene una eliminazione E2.

2 CH₃CH₂-OH + H₂SO₄ (T = 130 °C) CH₃CH₂-O-CH₂CH₃ + H₂O

CH₃CH₂-OH + H₂SO₄ (T = 150 °C) CH₂=CH₂ + H₂O

3. Reazioni degli eteri

Gli eteri sono diffusamente usati come solventi per una varietà di composti organici e reazioni, a suggerire che essi stessi sono relativamente non reattivi. Inoltre, con l'eccezione degli alcani, dei cicloalcani e dei fluorocarburi, gli eteri sono probabilmente la meno reattiva, comune classe di composti organici. La natura inerte degli eteri rispetto agli alcoli è indubbiamente a causa dell'assenza di un legame O–H reattivo.

La più comune reazione degli eteri è la scissione del legame C–O tramite acidi forti. Questa può avvenire tramite meccanismi S_N1 o E1 per i gruppi alchilici terziari o tramite un meccanismo S_N2 per i gruppi alchilici primari. Alcuni esempi sono mostrati nel seguente schema. L'acido coniugato dell'etere è un intermedio in tutte queste reazioni, proprio come gli acidi coniugati erano gli intermedi in alcune reazioni degli alcoli.

Le prime due reazioni procedono attraverso una sequenza di step S_N2 in cui l'anione ioduro o bromuro sostituisce un alcole nel primo step, e poi converte l'acido coniugato di quell'alcole nell'alogenuro alchilico nel secondo passaggio. Dato che le reazioni S_N2 sono favorite nei siti meno ingombrati, il gruppo metile nell'esempio #1 è rimosso per primo. Il gruppo alchilico secondario nell'esempio #3 è probabilmente rimosso tramite un meccanismo S_N2, ma l'alternativa S_N1 non può essere esclusa. Il fenolo formato in questa reazione non reagisce ulteriormente, dato che le reazioni S_N2, S_N1 ed E1 non avvengono su anelli aromatici. L'ultimo esempio mostra la scissione di un gruppo alchilico terziario tramite un acido forte. Gli acidi aventi basi coniugate pochissimo nucleofile sono spessi scelti per questo fine così che i prodotti E1 sono favoriti. La reazione mostrata qui (#4) è l'inverso della preparazione del t-butil etere descritta in precedenza.

Gli eteri in cui l'ossigeno è legato a gruppi alchilici primari e secondari sono soggetti a formazione di perossidi in presenza di aria (ossigeno gassoso). Questa reazione presenta un pericolo in più rispetto al fatto che questi solventi sono infiammabili, dato che i perossidi decompongono in modo esplosivo quando scaldati o colpiti. Il meccanismo di formazione dei perossidi è ritenuto essere radicalico (notate che l'ossigeno molecolare ha due elettroni spaiati).

R–O–CH(CH₃)₂ + O₂ R–O–C(CH₃)₂–O–O–H perossido

quimico ha scritto:

.....È stato scoperto che la salcomina, un complesso di cobalto(II), lega l'ossigeno reversibilmente in soluzione, e catalizza l'ossidazione di diversi fenoli sostituiti nei corrispondenti p-chinoni. La struttura della salcomina ed un esempio di questa reazione sono mostrati nella seguente equazione. Il solvente di scelta per queste ossidazioni è di solito il metanolo o la dimetilformammide (DMF).

Ed ecco che anche qui compare un salen, proprio quello che avevo preparato io, complessato con Co(II), come efficiente trasportatore di ossigeno

Già, una vera molecola prodigiosa, specie perchè per liberarsene dopo la sintesi, occorre la bacchetta magica! L'ho usata soltanto una volta in università. Non ne siamo venuti a capo: il prodotto era sempre inquinato e sia lo spettro al gas-massa, sia quello in RMN risultavano "disturbati". Abbiamo optato per lo scarico nei rifiuti. Secondo il mio modesto parere, ma sono un profano in questo campo, la migliore catalisi è quella in fase eterogenea, non quella in fase omogenea, se il risultato è l'isolamento del substrato di catalisi. E' il mio primo pensiero del 2012, non siate troppo severi!

Beh Max, sarebbe bello farsi quel salen ma... Come hai visto ed ha già detto Moreno, mi pare, è molto sensibile all'aria, e si ossida appena vede ossigeno. Si deve operare in azoto o argo, e la sintesi è macchinosa... Meglio provare altri complessi di metalli di transizione o altri metalli... No? Concordo con Moreno. La catalisi in fase eterogenea è in certi casi la via migliore... Non si ha il rischio di portarsi dietro schifezze o cose inutili, purtroppo derivati da una catalisi omogenea. Ottimo primo pensiero 2012

Chiudo la discussione con due cose che sono d'obbligo. Poi per 1po' magari mi fermo, in attesa di vedere come evolve la questione Compendio di Chimica Organica...

Uso degli eteri come gruppi protettivi

Grazie alla loro relativa mancanza di reattività chimica, gli eteri si sono dimostrati essere utili gruppi protettivi per alcoli e fenoli. Tramite conversione di una funzione idrossile in un etere, la sua acidità e la facilità di ossidazione (nel caso degli alcoli primari e secondari) può essere soppressa fino ad un certo grado in cui le reazioni normalmente incompatibili, come quelle che impiegano i Grignard, possano essere portate a termine. Come sottolineato nel seguente schema, molti gruppi protettivi eterei sono stati introdotti per rispondere a questo scopo. La maggior parte di questi sono preparati tramite addizione acido-catalizzata ad un alchene o tramite alchilazione di Williamson tramite un alogenuro alchilico idoneo. Per i gruppi protettivi comuni vengono usati degli acronimi; ne sono un esempio i THP (tetraidropiranil) eters preparati dal diidropirano (DHP), come mostrato in alto a sinistra.

Quando un gruppo protettivo o bloccante viene usato per facilitare una operazione sintetica, esso normalmente deve essere rimosso una volte che l'operazione è completa. In questo aspetto è utile avere un assortimento di gruppi protettivo per cui diverse condizioni chimiche realizzano questa rimozione. I gruppi protettivi elencati sopra forniscono degli esempi. Due delle reazioni di addizione acido-catalizzate, mostrate in alto a sinistra, generano derivati acetalici che incorporano la parte alcolica. Questi acetali possono essere idrolizzati tramite acidi acquosi, con il derivato THP che reagisce più rapidamente dell'analogo con acetone. Il derivati in alto a destra è un t-butil etere, e questo subisce scissione acido-catalizzata in condizioni blande in assenza di acqua (ad esempio eliminazione E1 con CF₃CO₂H a 0 ºC).

Anche i derivati MOM (metossimetil) e MEM (2-metossietossimetil) mostrati in basso sono acetli, ma essi sono normalmente preparati in condizioni non acide. Ovviamente, l'idrolisi acido-catalizzata rimuove questi acetali, ma i derivati MEM sono di solito rimossi tramite trattamento con ZnBr₂ o TiCl₄ in soluzione di metilene cloruro. L'analogo metiltiometil (MTM etere) è rimosso in condizioni tramite trattamento blando con soluzioni acquose di sali di argento o mercurio. I benzil eteri (mostrati in basso a destra) possono essere rimossi in diverse condizioni, incluse quelle di idrogenolisi catalitica (Pd), di riduzione (Na in NH₃ liquida) ed HBr (blanda).

L'uso dei gruppi protettivi in una sintesi multistep viene mostrato nello schema seguente. Entrambi i gruppi idrossile nel composto in alto a sinistra sono trasformati in eteri (colorati in blu) per prevenire che essi venga perturbati dalle reazioni successive. Prima, l'alcole primario meno ingombrato viene convertito in un derivato THP. L'alcole terziario meno reattivo è quindi protetto come MEM etere.

Segue una serie di operazioni sintetiche, ed eventualmente il gruppo THP deve essere rimosso così che un estere acrilico possa essere prodotto. Il trattamento in acido acquoso (1) fà questo, lasciando il gruppo MEM intatto. Infine, questo gruppo protettivo viene rimosso tramite trattamento con un acido di Lewis (2).

Silil eteri

Gli alcoli reagiscono rapidamente con il trimetilsilil cloruro a dare i trimetilsilil (TMS) eteri. Basi aminiche, come la trietilamina, la piridina o l'imidazolo, sono aggiunti per sequestrare l'HCl prodotto nella reazione. Sono stati usati altri trialchilsilil cloruri in questa reazione, come illustrato tramite la seguente equazione.

A parte gli alogenuri terziari, questi clorosilani subiscono sostituzione nucleofila tramite un meccanismo simile alla S_N2. L'eccezionale forza del legame Si–O combinata con la maggiore lunghezza del legame C–Si (meno affollamento sterico) serve a stabilizzare tali stati di transizione (mostrati sulla destra, sotto). Inoltre, un anione difluoruro pentavalente di questo genere è stato isolato e caratterizzato. Il legame Si–F è sostanzialmente più forte del legame Si–O, ed aiuta a stabilizzare questa specie.

I TMS derivativi sono idrolizzati piuttosto facilmente nei loro alcoli precursori, ma i più ingombrati silil eteri sono più resistenti e sono stabili in un vasto range di pH. Questi gruppi protettivi sono facilmente rimossi dallo ione fluoruro, spesso introdotto come sale di tetraalchilammonio.

Gli anioni enolato reagiscono con i trialchilsilil cloruri, generando silil enol eteri tramite sostituzione all'ossigeno. Questi derivati si sono dimostrati utili come surrogati dell'anione enolato.

Epossidi

Reazioni

Gli epossidi (ossirani) sono eteri ciclici a tre membri che sono facilmente preparati dagli alcheni per reazione con i peracidi. A causa dell'elevata tensione angolare in questo piccolo anello, gli epossidi subiscono scissione del legame C–O acido- e base-catalizzata più facilmente di quanto non facciano eteri ciclici più grandi. Tra i seguenti esempi, il primo è ordinario eccetto per il fatto che avviene in condizioni più blande e più rapidamente rispetto alle altre scissioni di eteri. Il secondo ed il terzo esempio mostrano chiaramente l'eccezionale reattività degli epossidi, dato che gli eteri non tensionati presenti nello stesso reagente o come solvente non reagiscono. L'acido acquoso usato per il work up della terza reazione, che segue la scissione tramite Grignard dell'ossido di etilene, semplicemente neutralizza il sale di magnesio dell'alcole prodotto.