Accanto alla sintesi di epossidi è d'obbligo parlare della reazione di apertura degli epossidi, visto che è stata anche citata da Max.
Però prima farei un passo indietro... È vero che la reazione di epossidazione enantioselettiva di Jacobsen è stata un grande risultato ma, nonostante i vantaggi pratici offerti da questi processi catalizzati da metallo-salen, la limitazione dettata dall'uso di olefine coniugate rappresenta un problema non di poco conto, specie in ambito industriale.
Chiaramente, l'accesso a semplici epossidi terminali è precluso, epossidi che sono i più importanti materiali di costruzione secondari della moderna chimica industriale.
Le limitazione dettata dal substrato dell'epossidazione asimmetrica (salen)Mn catalizzata furono superate con successo con la scoperta delle risoluzione cinetica di epossidi terminali racemi con acqua catalizzata da complessi chirali (salen)CoIII producendo epossidi altamente enantioarricchiti e 1,2-dioli. Il processo di risoluzione cinetica idrolitica (HKR) fu scoperto nel 1997, e venne rapidamente industrializzato per fornire un accesso commerciale a diversi importanti materiali da costruzione chirali come l'ossido di propilene, il glicole propilenico, l'epicloroidrina, il 3-cloro-1,2-propandiolo, ed il metile glicidato con un elevato eccesso enantiomerico su larga scala (>100 kg). Diversi di questi intermedi chirali sono stati già incorporati in processi di sintesi di agenti farmaceutici.
Nonostante il fatto che l'HKR è una risoluzione cinetica ed ha una resa teorica massima del 50%, essa possiede un insieme di caratteristiche che la rendono quasi ideale come processo industriale. Primo, la maggior parte degli epossidi terminali semplici è facilmente accessibile in forma racema ad un costo davvero basso, e quasi tutti gli epossidi monosostituiti esaminati finora si sono dimostrati utili substrati per l'HKR (quasi 100 substrati valutati). Come in qualsiasi risoluzione cinetica, l'elevato eccesso enantiomerico di epossido è recuperato finché la reazione è condotta verso una conversione abbastanza elevata. Quale risultato delle elevate selettività ottenute in tale risoluzione, l'epossido risolto può di solito essere recuperato con un ee > 99% e con una resa teorica del 40–45%. Alternativamente, possono anche essere ottenuti elevati ee dei prodotti 1,2-dioli in una maniera pratica semplicemente conducendo la risoluzione verso una minore conversione usando 0.45 equiv di acqua. Le reazioni HKR sono tipicamente condotte in assenza di solvente, e l'epossido risolto ed il diolo sono spesso facilmente separati tramite distillazione o estrazione. Il catalizzatore (R,R)-(salen)CoIII è disponibile a basso costo in qualsiasi quantità ed è usato allo 0.2–2.0 mol%. Inoltre, il catalizzatore può essere recuperato dalle reazioni HKR della maggior parte degli epossidi e riciclati senza perdita di attività o selettività. L'uso dell'acqua come nucleofilo ha enormi vantaggi pratici, dato che essa è non costosa, sicura, facilmente maneggiabile, e di basso peso molecolare. La velocità di addizione dell'acqua può anche essere usata per modulare la velocità della reazione al fine di aiutare il controllo di uscita di calore dalla reazione.
Assieme, questi fattori si combinano per rendere il processo HKR una delle trasformazioni asimmetriche più pratiche scoperte finora.
Studi cinetici condotti sull'HKR hanno permesso la formulazione di un completa espressione della velocità per questa reazione. La caratteristica più saliente della HKR così come di altre reazioni di apertura d'anello epossidico (salen)metallo catalizzate è la dipendenza del secondo ordine dalla concentrazione del catalizzatore. Questo è coerente con una meccanismo di attivazione duplice in cui l'epossido è associato ad una molecola di catalizzatore con trasporto simultaneo del nucleofilo idrossido da parte di una seconda molecola di catalizzatore. Questo meccanismo cooperativo, bimetallico giustifica anche gli effetti non lineari significativi osservati con questo sistema. Cambiamenti nella concentrazione del catalizzatore hanno quindi un impatto esponenziale sulla velocità della reazione. In pratica, questo pone una severa limitazione su quanto bassa sia la quantità di catalizzatore impiegata, specialmente con epossidi che reagiscono lentamente.
La perdita del catalizzatore attivo tramite riduzione è spesso osservata nella reazioni HKR, particolarmente verso i passaggi finali del processo di risoluzione. A causa della dipendenza del secondo ordine dalla concentrazione del catalizzatore, questo può rendere davvero difficile raggiungere un elevato eccesso enantiomerico (>98% ee) con substrati che reagiscono lentamente.
Tipicamente, questa difficoltà è superata tramite aggiunta di un eccesso di acqua o tramite l'uso di maggiori carichi di catalizzatore. Comunque, è stato sviluppato l'uso di più forti acidi di Brønsted per attivare il catalizzatore come alternativa per superare questo problema. La scelta dell'acido è importante perché se la base coniugata è troppo nucleofila, essa aprirà l'epossido ed il beneficio verrà perso. I derivati dell'acido benzoico elettron deficienti o gli acidi solfonici (ad esempio, l'acido 4-nitrobenzoico o l'acido (+)-camforsolfonico) si sono scoperti essere i migliori catalizzatori per substrati che reagiscono lentamente. Sebbene le reazioni siano spessi cineticamente più lente con questi catalizzatori, le reazioni tipicamente vanno a completezza in minore tempo a causa della minimizzazione del cammino di riduzione dovuto al catalizzatore.
Al fine di superare le limitazioni di velocità sulla reazione HKR imposte dalla dipendenza del secondo ordine dalla concentrazione del catalizzatore, sono stati fatti tentativi per aumentare la reattività del catalizzatore unendo centri metallici reattivi multipli assieme. La praticabilità di una tale strategia è chiaramente legata all'accessibilità sintetica del catalizzatori uniti rispetto all'analogo monomerico non costoso. Un esito che ha avuto successo fu ottenuto preparando derivati a simmetria C2 del
(salen)Co uniti assieme tramite catene flessibili alle posizioni 5,5' delle unità salicilaldeide. Non solo sono i ligandi richiesti sono facilmente sintetizzati, ma i complessi ciclici oligomerici derivati (salen)Co mostrano una notevolmente aumentata reattività rispetto ai semplici complessi salen di CoIII.
Il catalizzatore di prima generazione utilizzava il linker α,α'-dicloropimelato
come miscela di stereoisomeri per l'aggiustamento elettronico ottimale del centro metallico, ma fu scoperto poi che il semplice linker pimelato poteva essere utilizzato con migliori risultati variando il controione solfonato del metallo.
Questo cambiamento semplificava molto la sintesi del ligando oligomerico fino ad un certo punto. Inoltre, a causa della natura elettron ricca del ligando oligo(salen), la riduzione del catalizzatore è quasi eliminata come cammino di decomposizione del catalizzatore.
Questi nuovi complessi oligomerici sono più reattivi degli analoghi monomerici di diversi ordini di grandezza. Non solo le cariche di catalizzatore possono essere drammaticamente ridotte, ma lo scopo della reattività è anche ampliato per includere epossidi disostituiti (ad esempio, cicloesene ossido) come substrati ed alcoli primari come nucleofili.
Riassumendo: la reazione fornisce l'accesso in un solo passaggio ad epossidi terminali enantiopuri che non sono stati praticamente accessibili in passato; anche molti 1,2-dioli sono accessibili in elevate purezze enantiomeriche usando questa tecnologia. Dato che l'incorporazione di questi building blocks in applicazioni farmaceutiche, agricole, e di chimica fine aumentano, è prevedibile che la tecnologia HKR sarà trasformata.