2-Amino-4,6-dimetilpirimidina - Sintesi

[Max Fritz]

Come alcuni di voi già sanno, mi ritrovo con un reagente (ok, non solo uno... ma questo in particolare!) inutile: la guanidina carbonato. Mi sono impegnato per cercare qualche cosa di decente e accessibile da farci e dalle numerose ricerche condotte online sono arrivato a questo composto.
Cristallizza con una molecola d'acqua ogni 10 molecole di pirimidina, è particolarmente solubile in H₂O e forma cristalli un po' particolari (come spiegherò nelle osservazioni).

Reagenti:
-Acetilacetone
-Guanidina carbonato
-Sodio acetato triidrato

Procedura:
In 7,5mL di acqua distillata ho disciolto 2,7g di guanidina carbonato (foto sotto) e 1,5g di CH₃COONa-2H₂O.

   

Ho poi aggiunto 3mL di acetilacetone, dopo aver posto la soluzione su agitatore magnetico. Si sviluppa una colorazione gialla:

   

Dopo circa un'ora di agitazione, ho travasato il liquido in un becher da 100mL e l'ho fatto ridurre a bagnomaria finchè non incominciava a formare una visibile crosta cristallina sulla superficie. Dopo raffreddamento, ecco il risultato:

   

Ho filtrato, lavato con poca acqua fredda e ricristallizzato da acqua bollente. Il prodotto finito e lasciato seccare all'aria:

   

Osservazioni:
La resa è stata di 1,5g corrispondenti al 40,65% della teorica sulla base della guanidina. Il prodotto è molto solubile in acqua e se ne perde una buona parte nei lavaggi e nel ricristallizzarlo.

Si tratta di una polvere cristallina dall'odore abbastanza "fresco" di pane e di tostato, un po' di caffè. L'odore si sente meglio a caldo, durante la riduzione di volume della miscela di reazione e durante la ricristallizzazione. Viene chiamato anche acetilacetonguanidina sulla base del suo processo di sintesi.

Ha delle proprietà cristalline particolari: da quello che ho potuto osservare al microscopio ottico, a basso ingrandimento (40x), forma talvolta ottaedri non regolari molto allungati e talvolta prismi retti a base quadrata o rettangolare. Se posto su strato sottile, però, anche se vi sono già cristallini come quelli sopra descritti, forma tanti aghetti a raggiera, più o meno sottili e particolarmente fitti. Il primo dei link citati tra le fonti parla in maniera abbastanza dettagliata della struttura cristallina di questo eterociclo.

La guanidina carbonato, per confronto, al microscopio ottico si presenta come grossi ottaedri regolari con i vertici troncati, a dare una specie di sferetta sfaccettata.
Se riuscirò, metterò le foto al microscopio dei due cristalli per farvi capire meglio ciò che intendo.
Altre indicazioni interessanti le potrete trovare tra le fonti.
E' bene che chiarisca che tra queste fonti una parte da guanidina cloridrato, sodio carbonato ed acetilacetone, una porta al sale dell'acido cloroacetico di questa pirimidina e solo la terza parte da acetilacetone, guanidina carbonato e sodio acetato per arrivare a questo composto. Io, seguendo in linea generale le quantità e la procedura della terza fonte, ho però anteposto al riscaldamento una fase di agitazione (di 1 ora), presente in molte altre fonti.

Le strutture della guanidina carbonato (a sinistra) e del composto ottenuto (a destra) :

       

Fonti:
- ftp://ftp.oldenbourg.de/pub/download/fre...7-2441.pdf
- http://journals.iucr.org/e/issues/2009/1...4sup0.html
- http://valhalla.chem.udel.edu/syllabus334.html (punto 4)
- http://www.sigmaaldrich.com/catalog/Prod...=ON&F=SPEC

[ale93]

Interessante sintesi! Bravo!

[Dott.MorenoZolghetti]

MMMMMMhhhhh, di bene in meglio...se della guanidina (che è molto utile) non te ne facevi un fico...immagino ora che l'hai tramutata in un eterociclo...

Però dai, è carina l'idea dei cristalli...

[TheChef]

Se fossi in te, domani proverei a sostituire l'Hacac con il DBM

[quimico]

grande Max. bell'eterociclo... sono tipiche le cicloaddizioni intermolecolari di composti 1,3-dicarbonilici con molecole che presentano due atomi di azoto allo stesso atomo di carbonio (ammidine, guanidina, urea, tiourea); si generano eterocicli 1,3-diazinici. questo schema sintetico è di fondamentale importanza come avrete capito per la sintesi dell'anello pirimidinico.
è opportuno rimarcare il peculiare comportamento nucleofilo della tiourea: quando viene usata per una sintesi eterociclica, essa mette a disposizione due centri nucleofili, che non sono sempre gli stessi in quanto lo zolfo è un nucleofilo più reattivo di fronte ad un carbonio saturo, mentre l'azoto lo è di fronte ad un carbonio acilico. nel caso di un composto 1,3-dicarbonilico, oppure di un α-cianoestere, reagiscono i due atomi di azoto della tiourea e così si forma tipicamente una 2-mercaptopirimidina.

c'è da dire infine che la chimica della guanidina è abbastanza incasinata ma interessante; tipicamente essa è composta da quattro topic di ricerca:
(I) guanidine modificate come ausiliari chirali (funzionalità quali organosuperbasi);
(II) ilidi di guanidinio per la formazione di aziridine (ruolo di sorgente di azoto);
(III) affinità delle bisguanidine al protone e ai sali metallici (funzione di ligando/base);
(IV) desimmetrizzazione delle bisguanidine tramite alchilazione (potenziale chiralità delle bisguanidine).

[quimico]

(I) Guanidine modificate come ausiliari chirali (funzionalità quali organosuperbasi)

La guanidina è categorizzata come organosuperbase con basicità di un'amina a causa della stabilizzazione di risonanza dei loro acidi coniugati. Una varietà di guanidine chirali potrebbe essere progettata tramite introduzione della chiralità sui tre azoti guanidinilici. È stato trovato che le guanidine modificate preparate tramite metodi originali¹ erano efficaci non solo in sintesi asimmetriche catalitiche² ma anche stechiometriche³. Il concetto di guanidine modificate quali ausiliari chirali in sintesi asimmetrica è basato sulla formazione del reattivo, ma i sali di guanidinio, stabilizzati per risonanza, tramite quarternarizazione di guanidine con un reagente, che potrebbe reagire o con substrati attivati insaturi a dare prodotti di addizione come in una reazione di Michael, nella trimetilsilil cianazione, o nell'epossidazione nucleofilica in condizioni catalitiche, o reagire con un elettrofilo o un nucleofilo a dare prodotti di sostituzione come ad esempio nella risoluzione cinetica di sec-alcoli racemi tramite sililazione in condizioni stechiometriche⁴. In particolare, la (4S,5S)-[®-2-idrossimetil-2-feniletilimino]-1,3-dimetil-4,5-difenilimidazolidinaa (nota come “(+)-Chiba-G.”) (o l'enantiomero) e i relativi analoghi sono stati trovati essere i più efficaci catalizzatori in reazioni di Michael tra il difeniliminoacetato e composti vinilici attivi^2a,2e. Recently the (+)-Chiba-G-catalyzed Michael reaction was applied to the enantioselective construction of nicotine skeleton using pyridyl vinyl ketone^2g.


(II) Ilidi di guanidinio per la formazione di aziridine (ruolo di sorgente di azoto)

(II-1) Formazione di 3-aril (o insaturi) aziridin-2-carbossilato: Nel corso degli studi sulla chimica della guanidina è stato trovato che la razione dei sali di guanidinio contenenti una unità di glicina con aril aldeidi in presenza o di sodio idruro (NaH) in dimetilformamide (DMF) o tetrametilguanidina (TMG) quale base seguita da trattamento con gel di silice (SiO₂) direttamente conduceva a 3-arilaziridin-2-carbossilati in elevate rese con diastereoselettività da eccellente a moderata. Ad esempio l'1,3-dimetilimidazolidin-2-one (DMI) derivato è co-prodotto come fonte riutilizzabile per la struttura guanidinio e, quindi, questa unica reazione di aziridinazione potrebbe essere formalmente categorizzata come una reazione con un ciclo economico dal punto di vista degli atomi a causa dell'assenza di scarti di composti chiavi durante le reazioni⁵. Questo metodo sintetico è applicabile globalmente ad una varietà di aldeidi ariliche inclusi gli eterocicli, in cui venivano preferibilmente formate aziridine trans.

Una reazione omogenea fu osservata in modo simile quando un bromuro di guanidinio chirale veniva trattato con aldeidi ariliche nelle stesse condizioni usate per i sali achirali, in cui la TMG era più efficace sia per la resa chimica sia per la stereoselettività rispetto a NaH in DMF^5a. La correlazione chimica dei 3-fenilaziridin-2-carbossilati con l'(S)-fenilalaninato disponibile commercialmente ci permette di dedurre che l'ilide di (S,S)-guanidinio produce principalmente cis-(2R,3R)- e trans-(2R,3S)-aziridine, suggerendo fortemente che i centri stereogenici C₂ negli scheletri della cis- e trans-aziridina devono essere controllati allo stesso modo^5a. In altre parole, è la formazione del legame C-C, ma non la formazione del legame N-C, che dovrebbe giocare un ruolo cruciale per l'enantioselettività in queste reazione tra l'ilide di guanidinio e l'aldeide arilica. Aldeidi insature incluse quelle acetileniche vennero anche usate come elettrofili in queste reazione di aziridinazione asimmetrica^5b. Meccanismi ragionevoli per l'aziridinazione asimmetrica furono affrontati tramite preciso esame usando una varietà di benzaldeidi para-sostituite^5c. Queste considerazioni meccanicistiche furono fortemente supportate dal riuscito isolamento e dalla completa caratterizzazione tramite analisi ai raggi X dell'intermedio spiro, che poteva essere convertito tranquillamente in prodotti aziridinici per trattamento con SiO₂, quando la 2-bromocinnamaldeide era usata come elettrofilo^5d.

La reazione delle ilidi di fosforo con composti carbonilici è ben definita come reazione di Wittig, in cui sono prodotti composti olefinici. È anche noto che gli ossirani prodotti (epossidi) sono prodotti nel caso di ilidi di zolfo. Le reazioni in cui partecipano ilidi di guanidinio fornendo quali prodotti delle aziridine possono offrire un contrasto notevole per quanto concerne i prodotti ottenuti dalla chimica ormai nota delle ilidi di fosforo e zolfo.

(II-2) Reazioni di apertura d'anello di aziridin-2-carbossilati ‘disattivati’: Le aziridine sono classificate in due gruppi, aziridine ‘attivate’ e ‘disattivate’, a seconda del sostituente sull'anello legato all'atomo di azoto; la prima categoria include sostituenti elettron-attrattori quali funzionalità tosiliche o acilicihe, mentre idrogeno e sostituenti alchilici sono tipici dell'altro tipo. Sebbene la reattività delle aziridine ‘attivate’ sia stata ben investigata, ci sono solo notizie limitate sulle aziridine ‘disattivate’. La sintesi totale enantioselettiva della sfingosina è stata individuata come l'esempio di reazioni di apertura d'anello in cui è coinvolto un eteroatomo di aziridin-2-carbossilati insaturi^5b. Dopo l'introduzione della funzionalità ossigenata in posizione 3 dello scheletro aziridinico tramite trattamente con acido acetico, il risultante β-amino acetato è stata convertito a D-eritro-sfingosina tramite successiva modificazione dei gruppi funzionali, che erano derivati in modo simile dell'isomerico cis-(2R,3R)-aziridin-2-carbossilato. La formazione del legame C-C è riuscita quando vengono usati composti aromatici elettron-ricchi come nucleofili al carbonio in reazione di apertura d'anello di 3-arilaziridin-2-carbossilati ‘disattivati’⁶. L'esame dell'alternativa reazione di apertura d'anello con nitrili come diverso nucleofilo alifatico al carbonio ha mostrato che il dietilalluminio cianuro (Et₂AlCN) serve effettivamente come nucleofilo⁷. La preparazione dello scheletro della 4-cianoisochinolina dal derivato dell'aziridina è un chiaro esempio.

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(III) Affinità delle bisguanidine al protone e ai sali metallici (funzione di ligando/base)

L'o-fenilenebis(N,N’-dimetil-N,N’-etilen)guanidina (bisguanidina: BG) era stata progettata come potente accettore di idrogeno e cationi metallici basandosi sul forte carattere basico della funzione guanidinile. La complessazione della BG con una varietà di composti aromatici con donatori di idrogeno come i gruppi idrossilici quali ad esempio l'acido benzoico (BA), fenolo, e alcole benzilico portò all'isolamento riuscito di complessi cristallini 1:1, a seconda dell'acidità dei donatori di idrogeno⁸. Nel caso del BA, si erano formati altri complessi cristallini 1:2, 1:3, e 1:4 BG-BA in rigorose condizioni di complessazione controllando le moli in gioco⁹. È stato anche osservato che la corrispondente analoga N-etil BG poteva coordinare una varietà di sali metallici quali cobalto(II) cloruro (CoCl₂) e zinco(II) cloruro (ZnCl₂) in condizioni acquose formando un complesso cristallino in alcuni casi, che ritornava al prodotto di partenza per trattamento con base¹⁰.

Ci si era poi concentrati sul ruolo delle BG quali nuovi ligandi (basi di Brønsted per l'acido H₃AsO₄) quale step preliminare per la rimozione dell'arsenico dalle acqua inquinate¹¹. Le BG recanti quale spacer un gruppo propilossi erano state progettate come cuore della BG di ligandi supportati su polimero (PS). La valutazione per la complessabilità della resina ancorata Hypogel^® di sali metallici (CoCl₂ e ZnCl₂) e di H₃AsO₄ suggerisce la loro possibile applicazione per la rimozione di sostanze tossiche dall'acqua inquinata.


(IV) Desimmetrizzazione delle bisguanidine tramite alchilazione (potenziale chiralità delle bisguanidine)

Durante i sopracitati test per la formazione di complessi tra BG e BA fu ottenuto un complesso chirale quando una traccia di acqua venne incorporata nel complesso, suggerendo la presenza di una potenziale chiralità dei composti tipo-BG¹². La derivatizzazione della BG a sali di guanidinio tramite quaternarizzazione con alogenuri alchilici ha prodotto solamente il prodotto di monoalchilazione, non il prodotto di dialchilazione, nonostante l'uso di un largo eccesso di reagente^12e. In queste derivatizzazioni, sebbene siano stato prodotti cristalli achirali nela caso di protonazione e isopropilazione, i derivati alchilati subivano cristallizzazione asimmetrica spontanea nella forma chirale con i gruppi spaziali chirali P 2₁ 2₁ 2₁ nella metilazione ed etilazione, indicando che le BG hanno un carattere potenzialmente chirale a causa del piano di asimmetria.



Referimenti

1. J. Org. Chem. 2000, 65, 7770-7773, 7774-7778, 7779-7785.

2. (a) Chem. Commun. 2001, 245-246; (b) Heterocycles 2005, 66, 347-359; © Adv. Synth. Cat. 2005, 347, 1653-1658; (d) Mol. Div. 2005, 9, 321-331; (e) J. Org. Chem. 2008, 73, 133-141; (f) Eur. J. Org. Chem. 2008, 2759-2766; (g) Tetrahedron Lett. 2010, 51, 3927-3930.

3. Tetrahedron: Asymm. 1998, 9, 1729-1735; Chem. Commun. 2001, 243-244.

4. Chem. Eur. J. 2002, 8, 552-557 ; Synth. Org. Chem. Jpn. 2003, 61, 60-68; Synthesis 2006, 737-752.

5. (a) J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7705-7706 [C&EN, August 13, 2001]; (b) J. Org. Chem. 2005, 70, 9399-9406; © Tetrahedron 2005, 61, 2857-2869; (d) J. Org. Chem. 2006, 71, 6600-6603.

6. Helv. Chim. Acta 2007, 90, 128-14.

7. Tetrahedron 2010, 66, 3836-3841.

8. Cryst. Grow. Design. 2005, 5, 373-377.

9. Chem. Pharm. Bull. 2006, 54, 147-148.

10. Heterocycles 2009, 77, 375-387.

11. Mol. Div. 2010, 14, 131-145.

12. (a) Tetrahedron Lett. 2007, 48, 8526-8530; (b) Heterocycles 2007, 71, 2639-2658; © Bull. Chem. Soc. Jpn. 2007, 80, 1187-1193.

[**R@dIo@TtIvO**]

Mi ero perso questa sintesi Max.. sai su versuschemie mi pare di aver letto una sintesi che riguarda la guanidina se la ritrovo te la linko !

[Max Fritz]

Eh già, ma se ti riferisci al tetrazolo serve aminoguanidina, miseriaccia
Comunque grazie

[**R@dIo@TtIvO**]

non mi ricordo.. dovrei vedere.

[quimico]

i tetrazoli via aminoguanidina sono promettente sintesi per farmaci interessanti
ho cercato sul forum tedesco ma non ho trovato niente con la guanidina