Acido bongkrecico
Come penso ben saprete, esiste un composto chimico chiamato tetrodotossina estratto dal pesce palla che rende i piatti preparati con esso letali, come spesso accade a chi ama il sashimi fatto con questo pesce in Giappone. Esiste una leccornia diffusa in Indonesia nota come tempe bongkrek ed è prodotta da una torta pressata di cocco fermentato. Tuttavia, un tempe bongkrek contaminato col batterio Burkholderia cocovenans rende questo cibo tossico a causa di un composto chimico prodotto dal batterio che è l'acido bongkrek o bongkrekico.

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Acido bongkrecico e Tempe Bongkrek

Il tempe bongkrek è un cibo ben noto diffuso a Giava, specialmente nella regione Banyumas, Giava centrale. Come menzionato in precedenza, il tempe bongkrek è prodotto di solito da una torta pressata di cocco fermentato tramite un fungo Rhizopus. Il tempe bongkrek contaminato contiene l'acido bongkrekico e il toxoflavione che vengono prodotti da B. cocovenans e ciò rende estremamente tossico il tempe bongkrek. In passato, le fatalità a causa del tempe bongkrek erano comuni e obbligarono il governo a bandire la sua vendita per legge.

Il metodo di azione dell'acido bongkrek è tramite il legame con l'adenina nucleotide translocatore (ANT) dall'interno dei mitocondri fissando la sua conformazione; in questo modo, il BKA inibisce il poro di transizione della permeabilità mitocondriale (MPT). Questo significa che l'ATP non può essere esportato all'esterno dei mitocondri. Oltre a quello, il BKA si è anche scoperto inibire l'apoptosi indotta da mitocondri prevenendo la formazione dell'MPT.

L'acido bongkrek (BKA) ha una struttura unica con diversi doppi legami che ha 2 sistemi coniugati e 2 stereocentri. Questa struttura rappresenta delle sfide uniche per quanto riguarda la sua sintesi con una configurazione selettiva della molecola. Uno dei tentativi interessanti nel sintetizzare questa unica molecola fu fatto dal gruppo di Shindo della Kyushu University in Giappone. Questo gruppo sintetizzò tale molecola attaccando i tre principali frammenti tramite una olefinazione di Kocienski-Julia e un cross-coupling di Suzuki-Miyaura.

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La reazione chiave nella sintesi del frammento A è la formazione dello (Z)-iodoalcano 3 dall'alchino 2 dopo protezione come TBS etere, omologazione con paraformaldeide e riduzione tramite red-Al e I2.

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Sintesi del frammento A

L'alchene 3 è stato quindi ossidato nel passaggio successivo con MnO2 quindi con NaClO2 per formare l'acido carbossilico. Il gruppo funzionale MOM è il gruppo protettivo più adatto poiché nelle condizioni basiche per la deprotezione esso può isomerizzare all'indesiderato (E)-BKA.

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Sintesi del frammento B

La sintesi del frammento B è stata iniziata tramite alchilazione asimmetrica dell'ossazolidinone di Evans 8 con 7, che viene preparato dal  6 in 5 passaggi. Questo passaggio produce un eccesso diastereoisomerico (de) del 99% che significa un resa davvero elevata e questo è importante per la produzione di una configurazione selettiva del BKA. La rimozione riduttiva dell'ausiliario chirale seguita da deprotezione del TBDPS etere fornisce il composto 10 che quindi subisce reazione di Mitsunobu seguita da ossidazione a dare il tetrazolilsulfonile 11, funzionalizzato per l'olefinazione di Julia. Dopo deprotezione del TBDPS etere, l'aldeide 12 viene formata nella condizioni di Swern che quindi si conclude con la boroalchenilazione catalizzata da CrCl2 a dare il frammento centrale funzionalizzato.

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Sintesi del frammento C

Il frammento C consiste in un diene coniugato con un MOM estere, uno (Z)-alchene, ed uno stereocentro. Il primo passaggio della sintesi del frammento C è stata l'apertura d'anello dell'epossido 15 con l'acetiluro di litio dell'alcole propargilico protetto come MPM a dare il composto 16. L'idrogenazione del composto 16 usando il catalizzatore di Lindlar fornisce selettivamente un alchene (Z) che quindi è seguita da deprotezione del TBS etere. Quindi, l'alchino 18 è stato prodotto tramite ossidazione del composto 17 nelle condizioni di Swern seguita dall'alchinilazione di Corey-Fuchs  dopo carbossilazione dell'alchino terminale 18. L'addizione coniugata selettiva del composto 18 con MeLi e CuI fornisce un alchene (E). Quindi, il successivo trattamento con DIBAL e MnO2 fornisce l'alchene trisostituito 19. Il tentativo di formare il composto 20 tramite il reattivo di Wittig recante il gruppo MOM non si è potuto usare, forse a causa della sua instabilità. Perciò, per ovviare a questo problema il gruppo di Shindo ha usato una olefinazione torcoselettiva attraverso l' inolato seguita dalla formazione dell'estere MOM. Questa sintesi del frammento C fu conclusa tramite deprotezione del DDQ e ossidazione a fare il frammento C 21.

Con quei tre frammenti sintetizzati, è ora possibile metterli assieme a dare il BKA 1.

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Il primo passaggio è stato una olefinazione di Kocienski-Julia del frammento C 21 e del frammento B 14 in presenza di KHMDS a dare il composto 22 (frammento B-C) con eccellente selettività E e resa elevata. Quindi, il composto 22 è stato accoppiato con il frammento A 5 usando un coupling di Suzuki-Miyaura a dare l'intero scheletro del BKA con resa elevata. La sintesi totale del BKA venne completata tramite una semplice ossidazione di un alcol primario usando il reattivo di Jones e successiva deprotezione in ambiente acido del MOM estere a dare il BKA.

In questa sintesi, usando una strategia tricomponente convergente che coinvolge una olefinazione di Kocienski-Julia ed un coupling di Suzuki-Miyaura, si accorciano i passaggi a 18 passaggi (comparati alla sintesi precedente con 32 passaggi) e ha anche un resa maggiore  (circa 6.4%).

Riferimenti
E. J. Corey and A. Tramontano, J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 462.
Y. Sato, Y. Aso, and M. Shindo, Tetrahedron Letters, 2009, 50, 4164.
La chimica è una cosa che serve a tutto. Serve a coltivarsi, serve a crescere, serve a inserirsi in qualche modo nelle cose concrete.
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