Alogenuri alchilici
I composti organici contenenti alogeni sono relativamente rari nelle piante e negli animali terrestri. Gli ormoni tiroidei T3 e T4 sono delle eccezioni; come la è il fluoroacetato, l'agente tossico presente nel Dichapetalum cymosum, noto come "gifblaar". Comunque, l'ambiente dell'oceano ricco di alogeni ha prodotto prodotti naturali molto interessanti che incorporano grandi quantità di alogeno. Alcuni esempi sono mostrati sotto.
L'oceano è la più grande fonte per il metile bromuro ed il metile ioduro atmosferici. Inoltre, l'oceano è anche stimato fornisca il 10-20% del metile cloruro atmosferico, con altri contributi significativi che provengono dalla combustione delle biomasse, da paludi salmastre e da funghi che decompongono il legno. Molti processi in serie chimici e biologici producono metani polialogenati.

[Immagine: halgncpd.gif]

I composti organici alogenati sintetici sono facilmente disponibili tramite diretta alogenazione di idrocarburi e tramite reazioni di addizione ad alcheni ed alchini. Molti di questi si sono dimostrati utili come intermedi nei tradizionali processi sintetici. Alcuni composti alogenati, mostrati nel riquadro sopra, sono stati usati come pesticidi, ma la loro persistenza nell'ambiente, una volta usati, ha portato a delle restrizioni, inclusa la messa al bando, del loro uso in paesi sviluppati. Poiché il DDT è una gente di controllo delle zanzare non costoso ed efficace, paesi sottosviluppati in Africa ed America Latina hanno sperimentato un drammatico aumento nelle morti per malaria in seguito alla sua rimoazione, e si cerca di reintrodurlo in modo limitato. Gli acidi 2,4,5-T e 2,4-D sono erbicidi comuni che vengono venduti dalla maggior parte dei negozi di giardinaggio. Altri composti organici alogenati che sono stati implicati in danni ambientali includono i policloro- e polibromo-bifenili (PCBs e PBBs), usati come fluidi per trasferimento di calor e ritardanti di fiamma; ed i freons (ad es. CCl2F2 ed altri clorofluorocarburi) usati come gas refrigeranti ed agenti ignifughi per domare incendi.
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Il gruppo funzionale degli alogenuri alchilici è un legame carbonio-alogeno, ed gli alogeni comuni sono fluoro, cloro, bromo e iodio. Con l'eccezione dello iodio, questi alogeni hanno elettronegatività significativamente maggiori del carbonio. Di conseguenza, questo gruppo funzionale è polarizzato così che il carbonio sia l'elettrofilo e l'alogeno sia il nucleofilo, come mostrato nel disegno sotto.

[Immagine: cxpolary.gif]

Due caratteristiche oltre all'elettronegatività hanno anche un'influenza importante sul comportamento chimico di questi composti. La prima di queste è la forza del legame covalente. Il più forte dei legami covalenti carbonio-alogeno è quello con il fluoro. Incredibilmente, questo è il più forte legame singolo comune col carbonio, essendo più forte di circa 30 kcal/mole rispetto ad un legame carbonio-carbonio e di circa 15 kcal/mole rispetto ad un legame carbonio-idrogeno. A causa di questo, i fluoruri alchilici ed i fluorcarburi in generale sono chimicamente e termodinamicamente totalmente stabili, e non condividono nessun modo di reagire mostrato dagli altri alogenuri alchilici. Il legame covalente carbonio-cloro è leggermente più debole di un legame carbonio-carbonio, ed i legami con gli altri alogeni sono ancora più deboli, ed il legame con lo iodio è più debole di circa il 33%. La seconda caratteristica che deve essere considerata è la stabilità relativa dei corrispondenti anioni alogenuro, che è probabilmente la forma in cui questi atomi elettronegativi saranno sostituiti. Questa stabilità può essere stimata dalle acidità relative degli acidi H-X, assumendo che il più forte acido rilasci la base coniugata più stabile (anione alogenuro). Con l'eccezione di HF (pKa = 3.2), tutti gli acidi alogenidrici sono davvero forti, e con piccole differenze l'ordine è il seguente HCl < HBr < HI.
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Sostituzione ed Eliminazione

Le caratteristiche notate sopra ci portano ad anticipare certe tipologie di reazioni che probabilmente avvengono con gli alogenuri alchilici. Nel descrivere queste, è utile designare il carbonio che porta l'alogeno come α e il carbonio (o i carboni) adiacenti ad esso come β, come notato nella prima delle quattro equazioni mostrate sotto. La sostituzione dell'alogeno sul carbonio α (colorato in bordeaux) tramite un reagente nucleofilo è una reazione comunemente osservata, come mostrato nelle equazioni 1, 2, 5, 6 & 7 sotto. Inoltre, dato che il carattere elettrofilo introdotto dall'alogeno si estende ai carboni β, e dato che i nucleofili sono anche basi (NON sempre), la possibilità di un'eliminazione di H-X base indotta deve anche essere considerata, come illustrato dall'equazione 3. Infine, ci sono alcune combinazioni di alogenuri alchilici e nucleofili che non riescono a mostrare alcuna reazione in un periodo di 24 h, come l'esempio nell'equazione 4. Per coerenza, in questi esempi sono stati usati bromuri alchilici. Reazioni simili avvengono quando vengono usati cloruri o ioduri alchilici, ma la velocità delle reazioni e l'esatta distribuzione dei prodotti cambieranno.

[Immagine: alkhlrx1.gif]

Al fine di comprendere perché alcune combinazioni di alogenuri alchilici e nucleofili danno una reazione di sostituzione, mentre altre combinazioni danno eliminazione, ed altre ancora non danno alcuna reazione osservabile, dobbiamo indagare sistematicamente il modo in cui dei cambiamenti nelle variabili di una reazione perturbano il corso della reazione. La seguente equazione generale riassume i fattori che saranno importanti in una tale indagine.

[Immagine: alkhlgrx.gif]

Una conclusione, relativa alla struttura del gruppo R verso i prodotti possibili, dovrebbe essere immediatamente ovvia. Se R- non ha idrogeni β non è possibile una reazione di eliminazione, nonostante prima avvenga un riarrangiamento strutturale. I primi quattro alogenuri mostrati sotto sulla dinistra non danno reazioni di eliminazione per trattamento con una base, perché essi non hanno idrogeni β. I due alogenuri sulla destra normalmente non subiscono tali reazioni perché i potenziali prodotti di eliminazione hanno doppi o tripli legami molto tensionati.
È da notare anche che composti C–X ibridizzati sp2, come i tre sulla destra, normalmente non subiscono reazioni di sostituzione nucleofila, nonostante altri gruppi funzionali perturbano il doppio legame (o i doppi legami).

[Immagine: halelim1.gif]

Usando la reazione generale mostrata sopra come nostro riferimento, possiamo identificare le seguenti variabili ed osservabili.

Variabili:
R cambia un carbonio α da 1º a 2º a 3º
se il carbonio α è un centro chirale, è ® o (S)
X cambia da Cl a Br a I (F è relativamente non reattivo)
Nu: cambia da anione a neutro; cambia la basicità; cambia la polarizzabilità
Solvente polare vs. non polare; protico vs. non protico

Osservabili:
Prodotti sostituzione, eliminazione, nessuna reazione.
Stereospecificità se il carbonio α è un centro chirale, cosa succede alla sua configurazione?
Velocità di reazione valutazione dell funzione della concentrazione dei reagenti.

Quando diverse variabili di reazione possono essere cambiate, è importante isolare gli effetti di ognuna durante il corso dello studio. In altre parole: solo una variabile alla volta dovrebbe essere cambiata, mentre le altre vengono mantenute costanti il più possibile.
Per esempio, possiamo esaminare l'effetto del cambiamento del sostituente alogeno da Cl a Br a I, usando l'etile come gruppo R comune, l'anione cianuro come nucleofilo comune, e l'etanolo come solvente comune. Troveremmo un comune prodotto di sostituzione, C2H5–CN, in tutti i casi, ma la velocità o la percentuale di reazione dovrebbe aumentare nell'ordine: Cl < Br < I. Questo ordine di reattività riflette sia la forza del legame C–X, sia la stabilità di X come gruppo uscente, e porta alla conclusione generale che gli ioduri alchilici sono i membri più reattivi di questa classe funzionale.
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1. Nucleofilicità

Richiamo alla vostra attenzione le definizioni di elettrofilo e nucleofilo:

Elettrofilo: Un atomo, ione o molecola elettron deficiente che ha una affinità per una coppia di elettroni, e si legherà ad una base o ad un nucleofilo.

Nucleofilo: Un atomo, ione o molecola che ha una coppia di elettroni che può essere donata nella formazione di un legame covalente con un elettrofilo (o acido di Lewis).

Se usiamo un alogenuro alchilico comune, come il metile bromuro, ed un solvente comune, etanolo, possiamo esaminare la velocità a cui diversi nucleofili sostituiscono il carbonio metilico. La nucleofilicità è quindi correlata alla velocità relativa delle reazioni di sostituzione all'atomo di carbonio recante l'alogeno dell'alogenuro alchilico di riferimento. I nucleofili maggiormente reattivi sono detti essere più nucleofili rispetto a membri meno reattivi del gruppo. Le nucleofilicità di alcuni reagenti Nu: comuni variano come mostrato nel seguente trend

CH3CO2 < Cl < Br < N3 < CH3O < CN ≈ SCN < I < CH3S
[Immagine: nucleo3.gif]

La variazione di reattività inclusa da questi reagenti è > 5000 volte, ed il tiolato è il più reattivo. Notate che usando metile bromuro come substrato di riferimento, viene evitata la complicazione di aver reazioni di eliminazione che competono. I nucleofili usati in questo studio erano tutti anioni, ma non è una condizione necessaria per queste reazioni di sostituzione. Effettivamente le reazioni 6 & 7, presentate all'inizio di questa sezione, sono esempi di nucleofili neutri che partecipano nella reazioni di sostituzione. I risultati cumulativi di studi di questo tipo hanno portato ad utili regole empiriche inerenti la nucleofilicità:

(i) Per un dato elemento, le specie negativamente cariche sono più nucleofile (e basiche) di quanto lo sono specie neutre equivalenti.
(ii) Per un dato periodo della tavola periodica, la nucleofilicità (e la basicità) diminuisce muovendosi da sinistra a destra.
(iii) Per un dato gruppo della tavola periodica, la nucleofilicità aumenta dall'alto verso il basso (cioè con l'aumentare delle dimensioni), sebbene ci sia una dipendenza dal solvente a causa dei legami ad idrogeno. La basicità varia in maniera opposta.
2. Effetti solvente

La solvatazione di anioni nucleofili influenza marcatamente la loro reattività. I nucleofili citati sopra sono stati ottenuti da reazioni in soluzione di metanolo. Solventi polari, protici come l'acqua e gli alcoli solvatano gli anioni tramite interazioni a legame ad idrogeno, come mostrato nel disegno sotto.

[Immagine: solvatcl.gif]

Queste specie solvatate sono più stabili e meno reattive di anioni non solvatati, "nudi". Solventi polari, aprotici come il DMSO (dimetil solfossido), la DMF (dimetilformammide) e l'acetonitrile non solvatano gli anioni per niente bene come il metanolo, ma forniscono una buona solvatazione dei cationi che si accompagnano agli anioni. Di conseguenza, la maggior parte dei nucleofili discussi qui reagiscono più rapidamente in soluzioni preparate da questi solventi. Questi effetti solvente sono più pronunciati per piccoli anioni basici rispetto ad anioni grandi debolmente basici. Perciò, per la reazione in soluzione di DMSO osserviamo il seguente ordine di reazione:

I < SCN < Br < Cl ≈ N3 < CH3CO2 < CN ≈ CH3S < CH3O
[Immagine: nucleo3.gif]

Notate che questo ordine è pressapoco l'ordine di basicità crescente.
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3. La metà alchile

Alcune delle informazioni più importanti riguardanti le reazioni di sostituzione nucleofila ed eliminazione sono venute da studi in cui la struttura del gruppo alchile era stata variata. Se esaminiamo una serie di reazioni di sostituzione di bromuri alchilici col forte nucleofilo tiocianato (SCN) in etanolo come solvente, troviamo una grande diminuzione nelle velocità di reazione all'aumentare della sostituzione alchilica sul carbonio α. Il metile bromuro reagisce 20-30 volte più velocemente rispetto a semplici bromuri alchilici primari, che a loro volta reagiscono circa 20 volte più velocemente di semplici bromuri alchilici secondari, ed i bromuri alchilici terziari sono essenzialmente non reattivi o subiscono reazioni di eliminazione. Inoltre, anche le sostituzioni β-alchiliche diminuiscono la velocità di sostituzione, come testimoniato dal fallimento di reagire del neopentile bromuro, (CH3)3CCH2-Br (un bromuro primario).
Gli alogenuri alchilici in cui il carbonio α è un centro chirale forniscono un'informazione aggiuntiva circa queste reazioni di sostituzione nucleofila. Ritornando agli esempi presentati all'inizio di questa sezione, troviamo che le reazioni 2, 5 & 6 dimostrano un'inversione di configurazione quando il nucleofilo cianuro sostituisce il bromo. Altre indagini hanno mostrat che questo è generalmente vero per reazioni condotte in solventi organici non polari, essendo proprio un esempio la reazione dell'S-2-iodobutano con sodio azide in etanolo (nella seguente equazione il carbonio α è bordeaux e il nucloefilo azide è blu). L'inversione di configurazione durante la sostituzione nucleofila è stata confermata per gli alogenuri primari chirali del tipo RCDH-X, dove la chiralità è a causa della sostituzione isotopica.

S-CH3CHICH2CH3 + NaN3R-CH3CHN3CH2CH3 + NaI

Ora possiamo mettere assieme una immagine plausibile di come le reazioni di sostituzione nucleofila di alogenuri alchilici primari e secondari possano avvenire. Il nucleofilo deve avvicinarsi al carbonio α elettrofilo dal lato opposto rispetto all'alogeno. Non appena inizia a formarsi un legame covalente tra il nucleofilo ed il carbonio, il legame carbonio alogeno si indebolisce e si allunga, eventualmente l'atomo di alogeno esce come anione. Lo schema sotto mostra questo processo per un nucleofilo anionico.

[Immagine: sn2engdi.gif]

Chiamiamo questa descrizione il meccanismo SN2, dove S sta per Sostituzione, N sta per Nucleofila e 2 sta per bimolecolare (definito sotto). Nello stato di transizione SN2 il carbonio α è ibridizzato sp2 con i legami parziali verso il nucleofilo e l'alogeno aventi largamente carattere p. Entrambi il nucleofilo e l'alogeno recano una parziale carica negativa, essendo la carica totale trasferita all'alogeno nei prodotti. La conseguenza del legarsi da retro tramite il nucleofilo è una inversione di configurazione attorno al carbonio α. I nucleofili neutri reagiscono attraverso un meccanismo simile, ma la distribuzione di carica nello stato di transizione è molto diversa.
Questo modello meccanicistico spiega molti aspetti della reazione. Primo, risponde del fatto che diversi reagenti nucleofili reagiscono a velocità molto diverse, anche con lo stesso alogenuro alchilico. Dato che lo stato di transizione ha un legame parziale dal carbonio α al nucleofilo, variazioni in queste forze di legame chiaramente influenzeranno l'energia di attivazione, ΔE, della reazione e quindi della sua velocità. Secondo, l'approccio da retro del nucleofilo verso il carbonio α sarà soggetto all'ingombro di sostituenti alchilici vicini, sia sui carboni α sia sui carboni β.
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La stereoselettività delle reazioni SN2 è in larga parte dovuta ad un effetto stereoelettronico.

I fattori che influenzano le proprietà o la reattività delle specie molecolari come conseguenza dell'orientazione spaziale di orbitali pieni o vuoti sono denominati stereoelettronici. In molti casi, le coppie di elettroni in orbitali atomici o molecolari che sono coinvolti nel formazione o rottura di legami hanno un allineamento ottimale geometrico che è critico affinché una reazione avvenga. Questo allineamento fornisce la miglior sovrapposizione di legami delle specie partecipanti durante il corso di una reazione, e riflette il fatto che gli stati di transizione aventi la maggiore enegia di legame hanno le minori energie potenziali rispetto a stati di transizione con minori legami.
Due esempi relativamente semplici di effetti stereoelettronici sono ritrovati in reazioni SN2 ed E2.

Reazioni SN2

Le reazioni di sostituzione nucleofila di alogenuri alchilici avvengono tramite un continuo di meccanismi, definito tramite il comportamento SN2 ad un estremo e tramite il comportamento SN1 all'altro estremo. Le caratteristiche essenziali del processo SN2 includono inversione di configurazione al sito di reazione, sensibilità verso l'ingombro sterico nel gruppo alchile, e comportamento cinetico del secondo ordine. Le interazioni orbitaliche che avvengono in una reazione SN2 riuscita sono mostrate nel seguente schema. Gli orbitali molecolari σ leganti ed antileganti che compongono il legame C-X sono disegnati nel riquadro giallo nella parte alta dello schema. Non appena un nucleofilo si avvicina al retro di un carbonio, l'orbitale contenente la coppia di elettroni non legati (blu chiaro) inizia a sovrapporsi con l'obitale vuoto σ C-X antilegante (rosa), mostrato sulla sinistra nella parte bassa dello schema. Come gli elettroni occupano questo orbitali antilegante, il legame C-X viene indebolito. Nello stato di transizione i legami parziali esistono tra il carbonio e sia il nucleofilo che l'alogeno (l'orbitale del carbonio è essenzialmente sp2 ed è colorato in arancione qui). Infine, un legame σ pieno C-Nu si sviluppa e l'alogeno se ne esce come anione.

[Immagine: sigorbit.gif]

Anche altre reazioni di sostituzione procedono attraverso il cammino SN2, come illustrato tramite i cicloesil tosilati stereoisomerici nello schema seguente. Il gruppo ingombrato t-butile sul C-4 servono per bloccare la conformazione a sedia nella configurazione mostrata, così l'isomero ha una funzione tosilato equatoriale, e l'altro ha un tosilato assiale. Per reazione con sodio tiofenolato, entrambi gli isomeri subiscono sostituzione bimolecolare con inversione, con l'isomero assiale che reagisce trenta volte più velocemente rispetto all'epimero equatoriale. L'ingombro sterico rispetto ad un approccio del nucleofilo da retro tramite gli atomi di idrogeno colorati in rosso è presente per ogni isomero, ma l'allentamento dell'affollamento sterico del gruppo uscente assiale tosilato aiuta a facilitare la sostituzione di quell'isomero.

[Immagine: sn2ex1.gif]

Le reazioni SN2 possono essere intermolecolari, come in questi esempi, o intramolecolari.

[Immagine: sn2ex2.gif]

Sopra è mostrato un esempio di due sostituzioni sequenziali, la prima intermolecolare e la seconda intramolecolare. Notate che la sostituzione intramolecolare mostrata qui procede attraverso lo stesso allineamento orbitalico descritto sopra. Le metà reagenti nella reazioni intramolecolari sono incorporate nella stessa molecola; di conseguenza, tali reazioni mostrano un comportamento cinetico del primo ordine invece delle usuali cinetiche del secondo ordine. Poiché le reazioni di alchilazione di enolati sono irreversibili, il prodotto tensionato a quattro membri è stabile nella condizioni di reazione.
In generale, le forme intramolecolari di reazioni bimolecolari sono più veloci delle loro controparti intermolecolari, dato che i siti reattivi sono tenuti assieme vicini (le loro concentrazioni relative sono le più alte possibili). La rapida lattonizzazione di γ e δ-idrossi acidi comparata alle corrispondenti esterificazioni intermolecolari è un altro esempio di questo principio, che è associato ad un cambiamento in entropia favorevole. Notate, comunque, che la dimensione d'anello ha una profonda influenza sulla dicotomia intra- vs. intermolecolare.

La sovrapposizione massima dell'orbitale elettronico del nucleofilo con l'orbitale σ antilegante del sostituente sul carbonio richiede un approccio da retro rispetto al carbonio, idealmente 180° dal gruppo uscente. L'importanza di questa orientazione, che è mostrata negli schemi precedenti, fu resa chiara tramite un esperimento condotto da A. Eschenmoser più di 25 anni fa. I risultati dell'esperimento di Eschenmoser sono presentati nella seguente illustrazione. Inizialmente, due equazioni sono scritte. La prima descrive la metilazione intermolecolare di un anione sulfone tramite metile tosilato, una tipica reazione SN2. La seconda è una reazione molto simile che molti potrebbero considerare essere intramolecolare, dato che una metà metile solfonato è posizionata in orto rispetto alla funzione sulfone.

[Immagine: ntrasn21.gif]

La prova che questo NON è un meccanismo intramolecolare è qui riportata e spiegata. Sebbene le reazioni intramolecolari siano spesso favorite, questo caso richiede un significativo allontanamento dall'allineamento orbitalico di 180° richiesto da una vera e propria reazione SN2. Dato che questa reazione è stata scoperta essere del secondo ordine e non è veloce come il semplice analogo intermolecolare (reazione 1 nello schema precedente), non può essere intramolecolare.

[Immagine: ntrasn22.gif]

Per quanto concerne il discorso sul meccanismo E2 ne parlerò più avanti.
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4. Molecolarità

Se una reazione chimica procede attraverso pià di un passaggio o stadio, la sua velocità o percentuale totale sarà limitata dal suo passaggio più lento, il rate-determining step. Questo "concetto di strozzatura" ha analogie nella vita di ogni giorno, ma lascerò stare.
Quando descriviamo il meccanismo di una reazione chimica, è importante identificare il rate-determining step e determinare la sua "molecolarità". La molecolarità di una reazione è definita come il numero di molecole o ioni che partecipano nel rate determining step. Un meccanismo in cui due specie reagenti si combinano nello stato di transizione del rate-determining step è chiamato bimolecolare. Se una specie singola compone lo stato di transizione, la reazione dovrebbe essere chiamata unimolecolare. Il caso relativamente improbabile di tre specie dipendenti che si uniscono assieme nello stato di transizione dovrebbe essere chiamato termolecolare.


5. Cinetica

Un modo di indagare la molecolarità di una data reazione è misurare i cambiamenti nella velocità a cui i prodotti sono formati o i reagenti sono persi, dato che le concentrazioni del reagente sono variate in modo sistematico. Questa sorta di studio è chiamata cinetica, e l'obiettivo è scrivere una equazione che correla i risultati osservati. Una tale equazione è denominata espressione cinetica, e per una reazione del tipo: A + B → C + D essa prende la forma: Velocità di reazione = k[A]n[B]m, dove la costante di velocità k è una costante di proporzionalità che riflette la natura della reazione, [A] è la concentrazione del reagente A, [B] è la concentrazione del reagente B, e n & m sono numeri esponenziali usati per adattare l'equazione della velocità ai dati sperimentali. I chimici si riferiscono alla somma n + m come all'ordine cinetico di una reazione. In una semplice reazione bimolecolare n & m dovrebbero essere entrambi 1, e la reazione dovrebbe essere definita del secondo ordine, supportando un meccanismo in cui un molecola del reagente A ed una del reagente B vengano incorporate nello stato di transizione del rate-determining step. Una reazione bimolecolare in cui due molecole di reagente A (e nessuna di B) sono presenti nello stato di transizione dovremmo aspettarci diano una equazione cinetica in cui n = 2 ed m = 0 (anch'essa del secondo ordine). Le espressioni cinetiche trovato per le reazioni mostrate all'inizio di questa sezione sono scritte in blu nelle seguenti equazioni. Ogni reazione diversa ha la sua costante di velocità distinta, k#. Tutte le reazioni eccetto la numero 7 mostrano cinetiche del secondo ordine, la reazione 7 è del primo ordine.

[Immagine: alkhlrx2.gif]

Dovrebbe essere riconosciuto e ricordato che la molecolarità di una reazione è un termine teorico che si riferisce ad un meccanismo specifico. D'altra parte, l'ordine cinetico di una reazione è un numero derivato sperimentalmente. In situazioni ideali questi due dovrebbero essere lo stesso, e nella maggior parte delle reazioni sopra questo è così.
La reazione 7 sopra è chiaramente diversa dagli altri casi riportati qui. Non solo mostra cinetiche del primo ordine (solo la concentrazione dell'alogenuro alchilico influenza la velocità), ma il reagente alogenuro alchilico terziario chirale subisce sostituzione da parte del modesto nucleofilo acqua con estesa racemizzazione. Notate che il cosolvente acetonitrile non funziona come nucleofilo. Esso serve solo a fornire una soluzione omogenea, poiché l'alogenuro alchilico è relativamente insolubile in acqua pura.
Una delle sfide affrontate dai primi lavoratori in questo campo fu spiegare queste ed altre differenza in una maniera razionale.
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Meccanismi delle reazioni di sostituzione nucleofila

1. Il meccanismo SN2

Come descritto nella sezione precedente, la maggioranza delle reazioni finora descritte sembrano procedere attraverso un comune meccanismo ad un solo passaggio. Ci si riferisce a questo meccanismo come ad un meccanismo SN2, dove S sta per Sostituzione, N sta per Nucleofila e 2 sta per bimolecolare. Altre caratteristiche del meccanismo SN2 sono l'inversione al carbonio α, aumentata reattività con aumentata nucleofilicità del reagente nucleofilo ed ingombro sterico verso il legame da retro, specialmente in alogenuri terziari e neopentile. Sebbene la reazione 3 esibisca cinetiche del secondo ordine, è una reazione di eliminazione e deve perciò procedere tramite un meccanismo molto diverso, che sarà descritto successivamente.

2. Il meccanismo SN1

La reazione 7, mostrata alla fine della sezione precedente, è chiaramente diversa rispetto agli altri casi esaminati. Non solo mostra cinetiche del primo ordine, ma il reagente chirale bromuro alchilico terziario subisce sostituzione da parte del modesto nucleofilo acqua con racemizzazione estesa. In tutte queste caratteristiche questa reazione fallisce nell'incontrare le caratteristiche di un meccanismo SN2. Un esempio simile è ritrovato nell'idrolisi del t-butile cloruro, mostrato sotto. Notate che l'iniziale prodotto di sostituzione in questa reazione è di fatto lo ione idronio, che rapidamente trasferisce un protone all'anione cloruro. Questo secondo trasferimento di protone acido-base è spesso omesso nello scrivere l'equazione totale, come nel caso della reazione 7 sopra.

(CH3)3C-Cl + H2O → (CH3)3C-OH2+ + Cl → (CH3)3C-OH + HCl

Sebbene l'idrolisi del t-butile cloruro, come mostrato sopra, potrebbe essere interpretata come una reazione SN2 in cui l'elevata e costante concentrazione del solvente acqua non compaia nell'equazione della velocità, c'è buona prova che questo non sia il caso. Primo, l'idrolisi equivalente dell'etile bromuro è più lenta di un migliaio di volte, invece le autentiche reazioni SN2 mostrano chiaramente un grande aumento di velocità per gli alogenuri alchilici primari. Secondo, un modesto aumento della concentrazione dell'anione idrossido non ha effetto sulla velocità dell'idrolisi del t-butile cloruro, nonostante la molto maggiore nucleofilicità dell'anione idrossido comparata all'acqua.

Le cinetiche del primo ordine di queste reazioni suggeriscono un meccanismo a due passaggi in cui il rate-determining step è comporta dalla ionizzazione dell'alogenuro alchilico, come mostrato nello schema sotto.

[Immagine: sn1diag.gif]

In questo meccanismo, si forma un carbocatione come intermedio ad elevata energia, e questa specie si lega immediatamente ai nucleofili vicini. Se il nucleofilo è una molecola neutra, l'iniziale prodotto è un catione "onio", come disegnato sopra per il t-butile cloruro, e presunto nel diagramma energetico. Nel valutare questo meccanismo, possiamo dedurre diversi risultati da queta funzione.

Primo, l'unico reagente che sta subendo un cambiamento nel primo passaggio (rate-determining step) è l'alogenuro alchilico, così dobbiamo aspettarci che tali reazioni siano unimolecolari e seguano una equazione di velocità del primo ordine. Perciò il nome SN1 è applicato a questo meccanismo.

Secondo, dato che solo i nucleofili partecipano nel secondo passaggio veloce, le loro concentrazioni molari relative piuttosto che le loro nucleofilicità dovrebbero essere il fattore primario che determina il prodotto. Se viene usato un solvente nucleofilo come l'acqua, la sua elevata concentrazione assicurerà che gli alcoli siano il prodotto maggioritario. La ricombinazione dell'anione alogenuro con l'intermedio carbocationico semplicemente riforma il composto di partenza. Notate che le reazioni SN1 in cui il nucleofilo è anche il solvente sono comunemente chiamate reazioni di solvolisi. L'idrolisi del t-butile cloruro è un esempio.

Terzo, il postulato di Hammond suggerisce che l'energia di attivazione del rate-determining step (primo passaggio) sarà inversamente proporzionale alla stabilità dell'intermedio carbocationico. La stabilità dei carbocationi è stata già discussa ampiamente, e sotto è data una relazione qualitativa.

CH3+ < CH3CH2+ < (CH3)2CH+ ≈ CH2=CH-CH2+ < C6H5CH2+ ≈ (CH3)3C+

Di conseguenza, ci aspettiamo che gli alogenuri alchilici terziari saranno più reattivi delle loro controparti secondarie e primarie nelle reazioni che seguono un meccanismo SN1. Questo è opposto all'ordine di reattività osservato per il meccanismo SN2. Gli alogenuri allilici e benzilici sono eccezionalmente reattivi tramite entrambi i meccanismi.

Quarto, al fine di facilitare la separazione di carica di una reazione di ionizzazione, come richiesto dal primo passaggio, sarà necessario una buon solvente ionizzante. Due caratteristiche del solvente sarà particolarmente importanti in questo aspetto. Il primo è l'abilità delle molecole di solvente di orientarsi esse stesse tra gli ioni così da attenuare la forza elettrostatica che uno ione esercita sull'altro. Questa caratteristica è correlata alla costante dielettrica, ε, del solvente. Solventi aventi elevate costanti dielettriche, come l'acqua (ε = 81), l'acido formico (ε = 58), il DMSO (ε = 45) & l'acetonitrile (ε = 39) sono generalmente considerati solventi meglio ionizzanti rispetto ad alcuni solventi organici come l'etanolo (ε = 25), l'acetone (ε = 21), il DCM (ε = 9) & l'etere (ε = 4). Il secondo fattore è la solvatazione, che si riferisce all'abilità di stabilizzare gli ioni rivestendoli in una guaina di molecole di solvente debolmente legate. Gli anioni sono solvatati tramite solventi che formano legami ad idrogeno, come notato in precedenza. I cationi sono spesso meglio solvatati tramite siti nucleofili sulla molecola di solvente (atomi di ossigeno & azoto), ma nel caso dei carbocationi questi nucleofili possono formare forti legami covalenti verso il carbonio, convertendo quindi l'intermedio in un prodotto di sostituzione. Questo è quello che succede nelle reazioni di idrolisi discusse sopra.

Quinto, la stereospecificità di queste reazioni può variare. L'atomo di carbonio positivamente carico di un carbocatione ha una configurazione trigonale (planare) (preferisce essere ibridizzato sp2), e può legarsi ad un nucleofilo ugualmente bene da entrambe le facce. Se l'intermedio da un alogenuro alchilico chirale sopravvive abbastanza a lungo da incontrare un ambiente casuale, i prodotti ci si aspetta siano racemi (una miscela 50:50 di enantiomeri). D'altra parte, se l'anione alogenuro che esce blocca temporaneamente il lato davanti, o se un nucleofilo è orientato selettivamente verso l'una o l'altra faccia, allora la sostituzione potrebbe avvenire con inversione predominante o anche ritenzione di configurazione.
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[Immagine: halprb1b.gif]

3. Attivazione tramite cationi elettrofili

La scissione eterolitica del legame carbonio-alogeno di alogenuri alchilici può essere facilitato dalla presenza di certi cationi metallici. Estremamente, i carbocationi possono essere generati come mostrato nell'equazione seguente, dove R è alchile o idrogeno, ed M = Al (n = 3) o Fe (n = 3) o Sn (n = 4) o Zn (n = 2).

R3C-X + MXn (reattività = Al > Fe > Sn > Zn) → R3C+ + MXn-X

Sebbene questa tecnica sia utile per la generazione di carbocationi intermedi in solventi idrocarburici, gli alogenuri metallici reagenti sono disattivati in solventi protici come l'acqua e l'alcole, rendendo questi reagenti inutili per l'induzione delle reazioni SN1. C'è, comunque, un reagente alogenofilicio correlato che attiva questa reazione. Questo composto è il nitrato di argento, ed in soluzione acquosa o alcolica promuove la ionizzazione dell'alogenuro alchilico e la formazione dei prodotti di SN1. Quando il nitrato di argento è usato con alogenuri alchilici primari o secondari, può avvenire riarrangiamento prima dello stadio di formazione del prodotto. Per esempio:

(CH3)3CCH2-Br + H2O + AgNO3 → (CH3)2C(OH)CH2CH3 + AgBr + HNO3


Reazioni di eliminazione

Per molte combinazioni di alogenuri alchilici e nucleofili, le reazioni di eliminazione possono competere con la sostituzione, o anche essere il cammino di reazione predominante. Se speriamo di capire perché l'uno o l'altro modo di reazione è preferito in un dato caso, dobbiamo studiare le reazioni di eliminazione con la stessa cura usata per studiare le reazioni di sostituzione.
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1. La reazione E2

Non abbiamo ancora considerato i fatto che influenzano le reazioni di eliminazione, come l'esempio 3 nel gruppo presentato all'inizio di questa sezione.

(3) (CH3)3C-Br + CN → (CH3)2C=CH2 + Br + HCN

Sappiamo che il t-butile bromuro non ci si aspetta reagisca secondo un meccanismo SN2. Inoltre, il solvente etanolo non è sufficientemente polare per facilitare una reazione SN1. L'altro reagente, l'anione cianuro, è un buon nucleofilo; ed è anche una buona base, essendo circa dieci volte più debole del bicarbonato. Di conseguenza, una eliminazione base indotta sembra essere l'unica reazione plausibile che rimane per questa combinazione di reagenti.
Per ottenere una immagine più chiara dell'interazione di questi fattori considerate la reazione di un alogenuro alchilico secondario, l'isopropile bromuro, con due diversi nucleofili.

[Immagine: subelimx.gif]

Nel solvente metanolo usato qui, il metantiolato ha una nucleofilicità maggiore del metossido di un fattore di 100. Il metossido, d'altra parte, è circa 106 volte più basico del metantiolato. Come risultato, vediamo una differenza netta nei prodotti di reazione, che riflette la nucleofilicità (il legarsi ad un carbonio elettrofilo) versus la basicità (il legarsi ad un protone). Studi cinetici di queste reazioni mostrano che esse sono sia del secondo ordine (primo ordine in R–Br e primo ordine in Nu:), suggerendo un meccanismo bimolecolare per ognuna. La reazione di sostituzione è chiaramente SN2. La designazione corrispondente per la reazione di eliminazione è E2. Un diagramma energetico per il meccanismo bimolecolare a passaggio singolo E2 è mostrato sotto.

[Immagine: elimdiag.gif]

Dovremmo essere consapevoli che lo stato di transizione E2 è meno ben definito di quanto lo sia quello delle reazioni SN2. Più legami stanno rompendosi e formandosi, con la possibilità di un continuo di stati in cui il grado di rottura dei legami C–H e C–X e di formazione di legami C=C varia. Per esempio, se i gruppi R sul carbonio β aumentano l'acidità di quell'idrogeno, allora potrebbe avvnire la sostanziale rottura del C–H prima che gli altri legami inizino ad esserne interessati. In modo simile, i gruppi che favoriscono la ionizzazione dell'alogeno possono generare uno stato di transizione con sostanziale carica positiva sul carbonio α e solo un piccolo grado di rottura del C–H. Per la maggior parte degli alogenuri alchilici semplici, comunque, è giusto immaginarsi uno stato di transizione equilibrato, in cui ci sia stato un uguale e sincrono cambiamento in tutti i legami. Un tale modello aiuta a spiegare un'importante regioselettività mostrata da queste reazioni di eliminazione.
Se due o più gruppi strutturalmente distinti di idrogeni β sono presenti in un dato reagente, allora diversi alcheni costituzionalmente isomeri possono essere formati tramite una eliminazione E2. Questa situazione è illustrata tramite gli esempi di eliminazione del 2-bromobutano e del 2-bromo-2,3-dimetilbutano mostrati sotto.

[Immagine: elimrx1.gif]

Usando il nucleofilo fortemente basico idrossido, direzioniamo queste reazioni verso l'eliminazione. In entrambi i casi ci sono due diversi gruppi di idrogeni β disponibili per la reazione di eliminazione (questi sono colorati in rosso e magenta ed il carbonio α è in blu). Se la velocità di ogni possibile eliminazione fosse la stessa, dovremmo aspettarci che le quantità dei prodotti di eliminazione isomerici riflettano il numero di idrogeno che potrebbero partecipare in quella reazione. Per esempio, dato che c'erano tre idrogeni primari (rosso) e due idrogeni secondari (magenta) sui carboni β nel 2-bromobutano, la statistiche dovrebbero suggerire un rapporto 3:2 di 1-butene e 2-butene nei prodotti. Questo non viene osservato, e l'ultimo predomina per 4:1. Questa deviazione dall'aspettativa statistica è ancora più pronunciata nel secondo esempio, dove ci sono sei idrogeni β primari comparati con un idrogeno terziario. Questi risultati puntano verso una forte regioselettività che favorisce il prodotto doppio legame maggiormente sostituito, un'asserzione empirica generalmente chiamata regola di Zaitsev.
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