Amine
1. Nomenclatura e struttura

Nel sistema di nomenclatura IUPAC, i gruppi funzionali sono normalmente designati in uno di due modi. La presenza della funzionalità può essere indicata tramite un suffisso caratteristico ed un numero di locazione. Questo è comune per i doppi e tripli legami carbonio-carbonio che hanno i rispettivi suffissi -ene ed -ino. Gli alogeni, dall'altro lato, non hanno un suffisso e sono chiamati come sostituenti, per esempio: (CH3)2C=CHCHClCH3 è il 4-cloro-2-metil-2-pentene.

Le amine sono derivati dell'ammoniaca in cui uno o più degli idrogeni sono stati sostituiti da un gruppo alchile o arile. La nomenclatura delle amine è complicata dal datto che esistono molti diversi sistemi di nomenclatura, e non c'è una chiara preferenza per uno rispetto agli altri. Quindi, i termini primario (1º), secondario (2º) & terziario (3º) sono usati per classificare le amine in una maniera completamente diversa da quella usata per gli alcoli o gli alogenuri alchilici. Quando questi termini sono applicati alle amine si riferiscono al numero di sostituenti alchilici (o arilici) legati all'atomo di azoto, mentre negli altri casi si riferiscono alla natura del gruppo alchile.
I quattro composti mostrati nella fila superiore del seguente schema sono tutti isomeri di formula C4H11N. I primi due sono classificati come amine primarie, dato che solo un gruppo alchile è legato all'azoto; comunque, il gruppo alchile è primario nel primo esempio e terziario nel secondo. I composti terzo e quarto nella fila sono amine secondaria e terziaria rispettivamente. Un azoto legato a quattro gruppi alchile sarà necessariamente caricato positivamente, ed è chiamato un catione ammonio quaternario. Per esempio, il (CH3)4N+Br è il tetrametilammonio bromuro.

[Immagine: aminomen.gif]

I nomi IUPAC sono elencati per primi e colorati in blu. Questo sistema nomina le funzioni aminiche come sostituenti sul più grande gruppo alchile. Il semplice sostituente -NH2 trovato nelle amine primario è chiamato gruppo amino. Per le amine secondarie e terziarie un prefisso del composto (ad esempio dimetilamino nel quarto esempio) include i nomi di tutti ma la radice del gruppo alchile.
Il servizio Chemical Abstract ha adottato un sistema di nomenclatura in cui il suffisso -amina è attaccato alla radice del nome dell'alchile. Per le amine primarie come la butanamina (primo esempio) questa è analoga alla nomenclatura IUPAC degli alcoli (suffisso -olo). I sostituenti addizionali all'azoto nelle amine secondarie e terziarie sono designati tramite il prefisso N- prima del nome del gruppo. Questi nomi CA sono colorati in magenta nello schema.
Infine, un sistema comune per amine semplici nomina ogni sostituente alchile sull'azoto in ordine alfabetico, seguito dal suffisso -amina. Questi sono i nomi riportati nell'ultima fila (colorati in nero).
Molte amine aromatiche ed eterocicliche sono note tramite nomi comuni unici, le cui origini sono spesso ignote ai chimici che le usano frequentemente. Dato che questi nomi non sono basati su un sistema razionale, è necessario memorizzarli. Come abbiamo già visto, esiste una nomenclatura sistematica per i composti eterociclici.

Composti azotati naturali

In natura abbondando i composti azotati, molti dei quali si ritrovano in piante e ci si riferisce ad essi col termine alcaloidi. Le formule strutturali per alcuni alcaloidi rappresentativi e per altri composti naturali azotati sono mostrate sotto, e possiamo riconoscere molte delle caratteristiche strutturali base elencate sopra nelle loro formule. Quindi, la serotonina e la tiamina sono amine primarie, la coniina è un'amina secondaria, l'atropina, la morfina e la chinina sono amine terziarie, e la muscarina è un sale di ammonio quaternario.

[Immagine: natprod2.gif]

Gli atomi di azoto che sono parte degli anelli aromatici, come nella piridina, nel pirrolo, nell'imidazolo, hanno configurazioni planari (ibridazione sp2), e non sono centri stereogenici. Anche gli atomi di azoto legati a gruppi carbonilici, come nella caffeina, tendono ad essere planari. Invece, l'atropina, la coniina, la morfina, la nicotina e la chinina hanno atomi di azoto piramidali stereogenici nelle loro formule strutturali (pensate al doppietto elettronico non legante come ad un quarto sostituente su un atomo di azoto ibridizzato sp3). Nella chinina questo azoto è limitato ad una configurazione dal sistema ciclico pontato. Gli altri azoti stereogenici sono liberi di assumere due configurazioni piramidali, ma queste sono in rapido equilibrio così che non possono essere facilmente isolati degli stereoisomeri distinti che riflettano questi siti.
Dovrebbe essere notato che i fattori strutturali possono servire a permettere la risoluzione di amine chirali piramidali. Due esempi di tali amine terziarie, comparate ad analoghi non risolvibili, sono mostrati nel primo schema, sotto. I due atomi di azoto nella base di Trögers sono gli unici centri stereogenici nella molecola. A causa della struttura pontata della molecola, gli atomi di azoto hanno la stessa configurazione e non possono subire inversione. La cloro aziridina può invertire, ma per fare ciò è richiesta una energia di attivazione elevata, comparata con le più grandi amine eterocicliche. È stata infatti risolta, e sono stati isolati enantiomeri puri. Un aumento nella tensione angolare nello stato di transizione planare ibridizzato sp2 è responsabile per la maggiore stabilità della configurazione piramidale. La rozza stima della tensione angolare è fatta usando un angolo C-N-C di 60° come valore arbitrario per l'eterociclo a tre membri.

[Immagine: aminexp1.gif]

[Immagine: aminexp2.gif]

Ovviamente, i sali di ammonio quaternari, come quello nella muscarina, hanno una configurazione tetraedrica che è incapace di inversione. Con quattro differenti sostituenti, un tale azoto dovrebbe essere un centro stereogenico stabile.
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Proprietà

1. Punto di ebollizione e solubilità in acqua

È istruttivo comparare i punti di ebollizione (b.p.) e la solubilità in acqua della amine con quelli dei corrispodenti alcoli ed eteri. Il fattore dominante qui è il legame da idrogeno, e la tabella sotto documenta la potente attrazione intermolecolare che risulta dal legame ad idrogeno -O-H---O- negli alcoli. I corrispondenti legami ad idrogeno -N-H---N- sono più deboli, come dimostrano i minori punti di ebollizione di amine simili in dimensioni. Gli alcani forniscono composti di riferimento in cui non è possibile il legame ad idrogeno, e l'aumento nei punti di ebollizione per amine primarie equivalmenti pressapoco la metà dell'aumento osservato gli alcoli equivalenti.

CH3CH3 MW 30 b.p. -88.6 °C
CH3OH MW 32 b.p. 65 °C
CH3NH2 MW 31 b.p. -6.0 °C
CH3CH2CH3 MW 44 b.p. -42 °C
CH3CH2OH MW 46 b.p. 78.5 °C
CH3CH2NH2 MW 45 b.p. 16.6 °C

La seconda tabella illustra le differenze associate ad amine isomeriche primarie, secondarie & terziarie, così come all'influenza della ramificazione della catena. Dato che le amine primarie hanno due idrogeni disponibili per il legame ad idrogeno, ci aspettiamo che esse abbiano punto di ebollizione maggiori rispetto ad amine secondarie isomeriche, che a loro volta dovrebbero bollire a temperature più elevate delle amine terziarie isomeriche (nessun legame ad idrogeno). Anzi, le amine terziarie hanno punti di ebollizione simili agli eteri di dimensioni equivalenti; ed in tutti eccetto i composti più piccoli, gli eteri corrispondenti, le amine terziarie e gli alcani hanno punti di ebollizione simili. Negli esempi mostrati qui, è dimostrato successivamente che la ramificazione della catena riduce i punti di ebollizione di 10-15 °C.

CH3(CH2)2CH3 MW 58 b.p. -0.5 °C
CH3(CH2)2OH MW 60 b.p. 97 °C
CH3(CH2)2NH2 MW 59 b.p. 48 °C
CH3CH2NHCH3 MW 59 b.p. 37 °C
(CH3)3CH MW 58 b.p. -12 °C
(CH3)2CHOH MW 60 b.p. 82 °C
(CH3)2CHNH2 MW 59 b.p. 34 °C
(CH3)3N MW 59 b.p. 3 °C

La solubilità in acqua delle amine primarie e secondarie è simile a quella di alcoli comparabili. Come previsto, anche la solubilità in acqua delle amine terziarie e degli eteri è simile. Questi paragoni, comunque, sono validi solo per composti puri in acqua neutra. La basicità delle amine permette di dissolverli in soluzione acide minerali diluite, e questa proprietà facilita la loro separazione da composti neutri come gli alcoli e gli idrocarburi partizionandoli tra fasi di solventi non miscibili.


2. Basicità

Un ripasso dei concetti chiave acido-base potrebbe essere utile per la discussione seguente. Come l'ammoniaca, la maggior parte delle amine sono basi di Brønsted e di Lewis, ma la loro forza basica può essere cambiata in modo enorme dai sostituenti. È cosa comune comparare le basicità in modo quantitativo usando le pKa dei loro acidi coniugati piuttosto che usare la loro pKb. Dato che pKa + pKb = 14, maggiore il pKa più forte la base, diversamente dalla solita relazione inversa del pKa con l'acidità. La maggior parte delle alchil amine semplici hanno pKa nel range 9.5-11.0, e le loro soluzioni acquose sono basiche (hanno un pH di 11-12, a seconda della concentrazione). I prima quattro composti elencati sotto, tra cui c'è l'ammoniaca, cadono in questa categoria.
Gli ultimi cinque composti sono basi significativamente più deboli come conseguenza di tre fattori. Il primo di questi è l'ibridazione dell'azoto. nella piridina l'azoto è ibridizzato sp2, e nei nitrili (ultima voce) un azoto ibridizzato sp è parte del triplo legame. In ognuno di questi composti il doppietto di elettroni non leganti è localizzati sull'atomo di azoto, ma l'aumento del carattere s lo porta più vicino al nucleo dell'azoto, riducendo la sua tendnza a legarsi ad un protone.

[Immagine: piprdine.gif] pKa 11.0

[Immagine: cy6amine.gif] pKa 10.7

[Immagine: mepyrold.gif] pKa 10.7

NH3 pKa 10.3

[Immagine: pyridine.gif] pKa 5.2

[Immagine: aniline.gif] pKa 4.6

[Immagine: pnitanil.gif] pKa 1.0

[Immagine: pyrrole.gif] pKa 0.0

[Immagine: amide1.gif] pKa -1.0

CH3C≡N pKa -10.0

In secondo luogo, l'anilina e la p-nitroanilina sono basi più deboli a causa della delocalizzazione del doppietto elettronico non legante dell'azoto nell'anello aromatico (e nel sostituente nitro). Questa è la stessa delocalizzazione che risulta nell'attivazione dell'anello del benzene verso la sostituzione elettrofila. Le seguenti equazioni di risonanza, che sono similie a quelle usate per spiegare l'aumentata acidità degli orto e para-nitrofenoli illustrano la delocalizzazione del doppietto elettronico nella p-nitroanilina. Inoltre, l'anilina è una base più debole della cicloesil amina di pressapoco un milione di volte, lo stesso fattore per cui il fenolo è un acido più forte del cicloesanolo. Questa delocalizzazione del doppietto elettronico è accompagnata da un grado di riibridazione dell'atomo di azoto amino, ma la delocalizzazione del doppietto elettronico è probabilmente il fattore maggioritario nella ridotta basicità di questi composti. Una simile delocalizzazione del doppietto elettronico è responsabile della basicità davvero bassa (e della reattività nucleofila) degli atomi di azoto ammidici. Questa caratteristica diede un contributo decisivo nel moderare l'influenza dei sostituenti aminici sulla sostituzione aromatica.

[Immagine: anilres1.gif]

Sotto, è mostrata l'influenza di un gruppo amino coniugato sulla basicità di un'amina esistente. Sebbene la 4-dimetilaminopiridina (DMAP) possa essere esse una base simile in formza alla piridina o alla N,N-dimetilanilina, essa è di fatto più forte di diecimila volte, grazie alla delocalizzazione di carica nel suo acido coniugato. La struttura nel riquadro grigio mostra le posizioni su cui la carica positiva (colorata in rosso) è delocalizzata nell'acido coniugato. Questo composto è spesso usato come catalizzatore per le reazioni di transfer di acile.

[Immagine: anilres2.gif]

Infine, la basicità davvero bassa del pirrolo riflette l'eccezionale delocalizzazione del doppietto elettronico dell'azoto associato alla sua incorporazione in un anello aromatico. Anche indolo (pKa = -2) ed imidazolo (pKa = 7.0), hanno simili anelli aromatici eterociclici. L'imidazolo è più di un milione di volte più basico del pirrolo a causa dell'azoto sp2 che è parte di un doppio legame, è strutturalmente simile alla piridina, ed ha una basicità comparabile.

Sebbene la delocalizzazione per risonanza generalmente riduca la basicità delle amine, un esempio drammatico di effetto inverso è ritrovato nel composto guanidina (pKa = 13.6). Qui, come mostrato sotto, la stabilizzazione per risonanza della base è piccola, a causa della separazione di carica, mentre l'acido coniugato è fortemente stabilizzato dalla delocalizzazione di carica. Di conseguenza, soluzioni acquose di guanidina sono quasi basiche quanto soluzioni di sodio idrossido.

[Immagine: guandine.gif]

Le basi forti hanno deboli acidi coniugati, e le basi deboli hanno forti acidi coniugati.
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3. Acidità

Normalmente pensiamo alle ammine come a delle basi, ma deve essere ricordato che le amine primarie e secondarie sono anche acidi molto deboli (l'ammoniaca ha una pKa = 34). In questo aspetto dovrebbe essere notato che la pKa viene usata come misura dell'acidità della amina stessa piuttosto che del suo acido coniugato, come sopra. Per l'ammoniaca questo è espresso dalla seguente equazione ipotetica:

NH3 + H2O → NH2 + H2O-H+

Gli stessi fattori che diminuiscono la basicità delle amine aumentano la loro acidità. Questo è illustrato dai seguenti esempi, che sono mostrati in ordine di acidità crescente. Andrebbe notato che i primi quattro esempi hanno lo stesso ordine e grado di acidità aumentata come essi esibivano la diminuita basicità sopra. Il primo composto è una tipica amina secondaria, e i tre esempi successivi sono caratterizzati dalla variazione graduale della delocalizzazione del doppietto elettronico dell'azoto. Gli ultimi due composti mostra l'influenza dei gruppi adiacenti sulfonile e carbonile sull'acidità dell'N-H. Dalla precedente discussione dovrebbe essere chiaro che la basicità di questi azoti è ridotta in modo simile.

[Immagine: piprdine.gif] pKa 33

[Immagine: aniline.gif] pKa 27

[Immagine: pnitanil.gif] pKa 19

[Immagine: pyrrole.gif] pKa 15

C6H5SO2NH2 pKa 10

[Immagine: succimid.gif] pKa 9.6

Gli acidi mostrati qui possono essere convertiti nelle loro basi coniugate con basi derivati da acidi più deboli (basi più forti). Tre esempi di tali reazioni sono mostrate sotto, con l'idrogeno acido colorato in rosso in ogni caso. Per la conversione completa nella base coniugata, come mostrato, è richiesta come reagente un base circa un milione di volte più forte.

C6H5SO2NH2 + KOH → C6H5SO2NHK+ + H2O una base solfonammide
(CH3)3COH + NaH → (CH3)3CONa+ + H2 un base alcossido
(C2H5)2NH + C4H9Li → (C2H5)2NLi+ + C4H10 una base ammide


4. Importanti basi reagenti

Il significato di tutte queste reazioni acido-base verso la chimica organica pratica giace nella necessità di basi organiche di forza mutevole, come i reagenti fatti su misura a seconda delle richieste di reazioni specifiche. La comune base sodio idrossido non è solubile in molti solventi organici, e non è quindi diffusamente usata come reagente nelle reazioni organiche. La maggiro parte delle basi usate come reagenti sono sali di alcossidi, amine o ammidi. Dato che gli alcoli sono acidi molto più forti delle amine, le loro basi coniugate sono più deboli delle basi ammidiche, e riempiono la distanza nella forza della base tra i sali delle amine e delle ammidi. Nell'elenco sotto, ancora le pKa si riferiscono all'acido coniugato della base disegnata sopra di esse.

Piridina [Immagine: pyridine.gif] pKa 5.3
Trietilamina (C2H5)3N pKa 10.7
base di Hünig [Immagine: hunigbas.gif] pKa 11.4
DBU [Immagine: dbu.gif] pKa 12
Base di Barton [Immagine: brtnbase.gif] pKa 14
Potassio t-butossido (CH3)3COK+ pKa 19
Sodium HMDS [(CH3)3Si]2NNa+ pKa 26
LDA [(CH3)2CH]2NLi+ pKa 35.7

La piridina è comunemente usta come scavenger di acido in reazioni che producono co-prodotti acidi minerali. La sua basicità e nucleofilicità può essere modificata tramite ingombro sterico, come nel caso della 2,6-dimetilpiridina (2,6-lutidina) (pKa = 6.7), o tramite stabilizzazione per risonanza, come nel caso della 4-dimetilaminopiridina (pKa = 9.7). La base di Hünig è relativamente non nucleofila (a causa dell'ingombro sterico), e come il DBU è spesso usata come base nelle reazioni di eliminazione E2 condotte in solventi non polari. La base di Barton è una base forte, debolmente nucleofila, neutra che serve in casi dove la sostituzione elettrofila del DBU o di altre basi aminiche è un problema. Gli alcossidi sono basi più forti che sono spesso usate nei corrispondenti alcoli come solventi, o per maggiore reattività in DMSO. Infine, le due basi ammidiche sono usati diffusamente nella generazione di enolati da composti carbonilici ed altri carboni acidi deboli.

Superbasi non ioniche

Le più foti basi disponibili per i chimici organici sono i sali alcossidici dei metalli alcalini, come il KOBut, gli alchili dei metalli alcalini, come il nBuLi ed i sali ammidici dei metalli alcalini, come l'LDA. Queste potenti basi sono tutte potenziali nucleofili (alcune più delle altre) ed hanno legami parzialmente ionici col metallo. Recentemente, una nuova classe di basi neutre, non metalliche, debolmente nucleofile è stata preparata e studiata. Alcuni esempi sono mostrati nel seguente schema.
Il sito basico nella base di Verkade è l'atomo di fosforo, essendo l'acido coniugato stabilizzato tramite legame transannulare con l'azoto. La forza di queste basi può essere modificata dai sostituenti sugli azoti a fianco. Le base di Schwesinger, fosfazeniche aumentano la loro forza non appena altre unità fosfazeniche vengono aggiunte in coniugazione col sito basico (l'atomo di azoto blu chiaro).Tutte le pKa per queste basi sono misurate in acetonitrile.

[Immagine: specbase.gif]
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Reazioni

1. Sostituzione elettrofila all'azoto

L'ammoniaca e molte altre amine non sono solo basi nel senso di Brønsted, esse sono anche nucleofili che si legano ai prodotti e formano prodotti con una varietà di elettrofili. Una equazione generale per tale sostituzione elettrofila dell'azoto è:

2 R2N̈H + E+ [Immagine: arroweq3.gif] R2N̈HE+ [Immagine: arroweq3.gif] R2E + H+ (legato ad una base)

Un elenco di alcuni elettrofili che sono noti reagire con le amine è mostrato qui. In ogni caso l'atomo o il sito elettrofilo è colorato in rosso.

RCH2–X alogenuro alchilico
RCH2–OSO2R alchil solfonato
R2C=O aldeide/chetone
R(C=O)X alogenuro acilico o anidride
RSO2–Cl sulfonil cloruro
HO–N=O acido nitroso

Alchilazione

È istruttivo esaminare queste reazioni di sostituzione all'zoto, usando la comune classe di elettrofili alogenuri alchilici. Quindi, la reazione di un alchil bromuro primario con un grande eccesso di ammoniaca porta alla amina primaria corrispondente, presumibilmente tramite un meccanismo SN2. Il bromuro di idrogeno prodotto nella reazione si combinate con l'eccesso di ammoniaca, dando come sottoprodotto l'ammonio bromuro. L'acqua normalmente non reagisce con gli alogenuri alchilici primari a dare alcoli, così l'aumentata nucleofilicità dell'azoto rispetto all'ossigeno è chiaramente dimostrata.

2 RCH2Br + NH3 (largo eccesso) [Immagine: arrow2.gif] RCH2NH2 + NH4+Br

Segue che le semplici amine dovrebbero anche essere più nucleofile dei loro alcoli o eteri equivalenti. Se, per esempio, desideriamo condurre una reazione SN2 di un alcole con un alogenuro alchilico per produrre un etere (sintesi di Williamson), è necessario convertire il debolmente nucleofilo alcole nella sua base coniugata maggiormente nucleofila per far avvenire la reazione. Al contrario, le amine reagiscono con gli alogenuri alchilici direttamente a dare prodotti N-alchilati. Dato che questa reazione produce HBr come co-prodotto, verranno anche formati i sali di bromoidruro dell'amina alchilata o dell'amina di partenza non reagita (in equilibrio).

2 RNH2 + C2H5Br [Immagine: arrow2.gif] RNHC2H5 + RNH3+Br [Immagine: arroweq3.gif] RNH2C2H5+Br + RNH2

Sfortunatamente, l'alchilazione diretta di amine primarie o secondarie a dare prodotti più sostituiti non procede in modo pulito. Se viene usato un rapporto 1:1 di amina rispetto all'alogenuro alchilico, solo il 50% dell'amina reagirà perché la rimanente amina sarà legata come sale, alogenuro di ammonio (ricordate che un equivalente dell'acido forte HX viene prodotto). Se viene usato un rapporto 2:1 di amina rispetto all'agente alchilante, come nella equazione sopra, il problema dell'HX viene risolto, ma nasce un altro problema. Sia l'amina di partenza che l'amina prodotta sono nucleofili. Di conseguenza, una volta che la reazione è iniziata, l'amina prodotta compete con il reagente di partenza nell'ultimo stadio di alchilazione, e vengono formati anche alcuni prodotti plurialchilati. Anche le amine terziarie possono essere alchilate a formare sali di ammonio quaternari. Quando sono desiderati sali di tetraalchil ammonio, come mostrato nel seguente esempio, la base di Hünig può essere usata per catturare l'HI prodotto nelle tre reazioni SN2. L'ingombro sterico previene che questa amina terziaria venga metilata.

C6H5NH2 + 3 CH3I + base di Hünig [Immagine: arrow2.gif] C6H5N(CH3)3+I + base di Hünig·HI

Reazione con il benzenesulfonil cloruro (test di Hinsberg)

Un altro reagente elettrofilo, il benzenesulfonil cloruro, reagisce con le amine in una maniera che fornisce un utile test per distinguere le amine primarie, secondarie e terziarie (test di Hinsberg). Come mostrato nelle seguenti equazioni, le amine primarie e secondarie reagiscono a dare derivati sulfonammidici con perdita di HCl, mentre le amine terziarie non danno alcun prodotto isolabile oltre all'amina di partenza. Nell'ultimo caso può formarsi un sale quaternario "-onio" quale intermedio, ma questo rapidamente si rompe in acqua liberando l'amina terziaria originale (equazione a destra più in basso).

[Immagine: hinsberg.gif]

Il test di Hinsberg è condotto in basi acquose (NaOH o KOH), ed il reagente benzenesulfonil cloruro è presente come un olio insolubile. A causa della natura eterogenea di questo sistema, la velocità alla quale il reagente sulfonil cloruro è idrolizzato nel suo sale di solfonato in assenza di amine è relativamente lenta. L'amina si scioglie nella fase reagente, e immediatamente reagisce (se essa è primaria o secondaria), con il risultato che l'HCl viene neutralizzato dalla base. Il derivato sulfonammidico derivato dalle amine secondarie di solito è un solido insolubile. Comunque, il derivato sulfonammidico derivato dalle amine primarie è acido e si dissolve in basi acquose. L'acidificazione di questa soluzione quindi precipita la sulfonammide dell'amina primaria.
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2. Preparazione di amine primarie

Sebbene l'alchilazione diretta dell'ammoniaca tramite alogenuri alchilici porti ad amine primarie, in molti casi sono preferite delle procedure alternative. Questi metodi richiedono due passaggi, ma forniscono un prodotto puro, di solito con buona resa. La strategia generale è di formare prima un legame carbonio-azoto tramite reazione di un nucleofilo all'azoto con un elettrofilo al carbonio. La seguente "tabella" elenca diversi esempi generali di questa strategia in ordine più o meno di nucleofilicità decrescente del reagente all'azoto. Nel secondo passaggio, i sostituenti estranei all'azoto che possono aver facilitato questo legame sono rimossi a dare il prodotto, l'amina pura.

Esempio 1.
Reagente all'azoto: N3
Reagente al carbonio: RCH2-X o R2CH-X
Tipo di reazione: SN2
Prodotto iniziale: RCH2-N3 o R2CH-N3
Condizioni 2a reazione: LiAlH4 o 4 H2 & Pd (cat.)
Tipo di reazione: Idrogenolisi
Prodotto finale: RCH2-NH2 o R2CH-NH2

Esempio 2.
Reagente all'azoto: C6H5SO2NH
Reagente al carbonio: RCH2-X o R2CH-X
Tipo di reazione: SN2
Prodotto iniziale: RCH2-NHSO2C6H5 o R2CH-NHSO2C6H5
Condizioni 2a reazione: Na in NH3 (liq.)
Tipo di reazione: Idrogenolisi
Prodotto finale: RCH2-NH2 o R2CH-NH2

Esempio 3.
Reagente all'azoto: CN
Reagente al carbonio: RCH2-X o R2CH-X
Tipo di reazione: SN2
Prodotto iniziale: RCH2-CN o R2CH-CN
Condizioni 2a reazione: LiAlH4
Tipo di reazione: Riduzione
Prodotto finale: RCH2-CH2NH2 o R2CH-CH2NH2

Esempio 4.
Reagente all'azoto: NH3
Reagente al carbonio: RCH=O o R2C=O
Tipo di reazione: Addizione/Eliminazione
Prodotto iniziale: RCH=NH o R2C=NH
Condizioni 2a reazione: H2 & Ni (cat.) o NaBH3CN
Tipo di reazione: Riduzione
Prodotto finale: RCH2-NH2 o R2CH-NH2

Esempio 5.
Reagente all'azoto: NH3
Reagente al carbonio: RCOX
Tipo di reazione: Addizione/Eliminazione
Prodotto iniziale: RCO-NH2
Condizioni 2a reazione: LiAlH4
Tipo di reazione: Riduzione
Prodotto finale: RCH2-NH2

Esempio 6.
Reagente all'azoto: NH2CONH2 (urea)
Reagente al carbonio: R3C+
Tipo di reazione: SN1
Prodotto iniziale: R3C-NHCONH2
Condizioni 2a reazione: NaOH (soluzione aq.)
Tipo di reazione: Idrolisi
Prodotto finale: R3C-NH2

Un esempio specifico di ogni classe generale è fornito nello schema sotto. Nei primi due, una specie anionica all'azoto subisce una reazione SN2 con un reagente alogenuro alchilico moderatamente elettrofilo. Per l'esempio #2 un derivato dell'ammoniaca, una ftalimmide acida, è stata sostituita al posto dell'analogo della solfonammide elencato sopra. Il principio è lo stesso per i due casi, come sarà notato dopo. L'esempio #3 è simile nella natura, ma estende il sistema carbonioso di un gruppo metilenico (CH2). In tutti e tre questi metodi non possono essere usati degli alogenuri alchilici terziari perché il cammino di reazione principale sarebbe una eliminazione E2.

[Immagine: aminerx1.gif]

I metodi illustrati tramite gli esempi #4 e #5 procedono attraverso attacco di ammoniaca, o nucleofili all'azoto equivalenti, al carbonio elettrofilo di un gruppo carbonile. Un discussione completa della chimica del carbonile sarà oggetto di un'analisi successiva, ma per gli scopi attuali è sufficiente riconoscere che il doppio legame C=O è polarizzato così che l'atomo di carbonio sia elettrofilo. L'addizione nucleofila ad aldeidi e chetoni è spesso catalizzata da acidi. Gli alogenuri acilici e le anidride sono ancora più elettrofili, e normalmente non richiedono catalizzatori per reagire con i nucleofili. La reazione dell'ammoniaca con le aldeidi o i chetoni avviene tramite un cammino di reazione reversibili di addizione-eliminazione a dare immine (composti aventi una funzione C=N). Questi intermedi non sono di solito isolato, ma sono ridotto non appena formati (cioè in situ). I cloruri acilici reagiscono con l'ammoniaca a dare ammidi, anch'esse tramite un cammino di reazione di addizione-eliminazione, e queste sono ridotte ad amine tramite LiAlH4.
Il sesto esempio è una procedura specialistica per legare un gruppo amino ad un gruppo alchilico terziario (nessuno dei metodi precedenti esegue questo). Dato che un carbocatione è la specie elettrofilo, possono essere usati reagenti all'azoto abbastanza scarsamente nucleofili. L'urea, la diammide dell'acido carbonico, è proprio adatto per questa richiesta. L'urea risultante, sostituita con un alchile terziario, è quindi idrolizzata a dare l'amina.
Un importante metodo per la preparazione di amine primarie, specialmente amine ariliche, usa una strategia inversa. In questo caso una specie all'azoto fortemente elettrofila (NO2+) si lega ad un composto al carbonio nucleofilo. Questa reazione di nitrazione dà un nitro gruppo che può essere ridotto ad amina primaria tramite una delle diverse procedure di riduzione (3 H2, Pd/C oppure Fe/HCl oppure SnCl2/HCl).
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3. Preparazione di amine secondarie & terziarie

Dei sei metodi descritti sopra, tre sono adatti per la preparazione di amine secondarie e/o terziarie. Questi sono:
(i) Alchilazione dei derivati sulfonammidici di un'amina primaria. Dà ammine secondarie.
(ii) Riduzione di alchil immine e di sali di dialchil imminio. Dà amine secondarie & terziarie.
(iii) Riduzione di derivati ammidici di amine primarie & secondarie. Dà ammine secondarie & terziarie.

Alcuni esempi che mostrano l'applicazione di questi metodi alla preparazione di amine specifiche sono mostrati nel seguente schema. La procedura con solfonammide usata nel primo esempio è simile per concetto all'esempio #2 con la ftalimmide presentato nello schema precedente. In entrambi i casi l'acidità del reagente all'azoto (ammoniaca o amina) è notevolmente aumentata tramite conversione in un derivato imminico o solfonammidico. La base coniugata nucleofila di questa specie all'azoto acida è quindi preparata per trattamento con sodio o potassio idrossido, e questa subisce una reazione SN2 con un alogenuro alchilico primario o secondario. Infine, il gruppo attivante viene rimosso tramite idrolisi (ftalimmide) o eliminazione riduttiva (solfonammide) a dare l'amina desiderata. Il metodo con la ftalimmide è utile solo per la preparazione di amine primarie, mentre la procedura con la solfonammide può essere usata sia per le amine primarie che per quelle secondarie.

[Immagine: aminerx2.gif]

Gli esempi #2 & #3 fanno uso della reazione di amminazione riduttiva del carbonile (metodo #4 nella tabella precedente). Questa procedura versatile può essere usata per preparare tutte le classi di amine (primarie, secondarie & terziarie), come mostrato qui e sopra. Un debole catalizzatore acido è necessario per la formazione dell'immina, che avviene tramite addizione di amina al gruppo carbonilico, dando come intermedio un 1-aminoalcole, seguito da perdita di acqua. La riduzione finale del doppio legame C=N può essere portata a termine cataliticamente (catalizzatori al Pt & Pd possono essere usati al posto del Ni) o chimicamente (tramite NaBH3CN). Gli intermedi immina o enammina non sono normalmente isolati, ma sono immediatamente ridotto ad amina, il prodotto desiderato.

Un altro metodo generale per la preparazione di tutte le classi di amine fa uso di intermedi ammidici, facilmente preparati da ammoniaca o amine per reazione con acil cloruri o anidridi. Questi composti stabili possono essere isolati, identificati e immagazzinati prima della riduzione finale. Gli esempi #4 & #5 illustrano delle applicazioni di questo metodo. Come con il metodo precedente, le amine primarie danno quali prodotti amine secondarie, e le amine secondarie danno quali prodotti amine terziarie.
L'ultimo esempio (#6) mostra come i sali di ammonio quaternari possono essere preparati per ripetuta alchilazione (esaustiva) di amine.


La reazione di Leuckart

Una utile procedura per l'alchilazione riduttiva dell'ammoniaca, delle amine primarie & secondario, in cui l'acido formico o un derivato di questo serve come agente riducente, è nota come reazione di Leuckart. Alcuni esempi di questa reazione sono mostrati sotto.

[Immagine: leuckart.gif]

Il modo in cui un idruro viene trasferito dal form(i)ato ad un intermedio imminio è materia di ipotesi, ma può essere pressapoco riassunto come msotrato sotto. Sia le aldeidi che i chetono possono essere usati come reagenti carbonilici. Usando l'ammoniaca come reagente, questa procedura può essere usata per preparare amine primarie; comunque, deve essere fatta attenzione per evitare la successiva alchilazione ad amine secondarie & terziarie. La polialchilazione è a volte desiderata, come nell'esempio #3 dove la dimetilazione è ottenuta con la formaldeide. Questa è spesso chiamata come procedura di Eschweiler-Clarke, e si è dimostrata essere un utile metodo per la conversione di amine primarie nei precursori per le reazioni di eliminazione di Hofmann o di Cope.

[Immagine: formred.gif]
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4. Reazione di amine con acido nitroso

L'acido nitroso (HNO2 o H-O-N=O) reagisce con le amine alifatiche in un modo che fornisce un utile test per la distinzione delle amine primarie, secondarie e terziarie.

Amine primarie + HONO (soluzione acida, a freddo) Sviluppo di azoto gassoso da una soluzione limpida
Amine secondarie + HONO (soluzione acida, a freddo) Olio insolubile (N-nitrosamina)
Amine terziarie + HONO (soluzione acida, a freddo) Soluzione limpida (Formazione di un sale di ammonio)

L'acido nitroso è un acido di Brønsted di forza moderata (pKa = 3.3). Poiché esso è instabile, viene preparato immediatamente prima dell'uso nel seguente modo:

[Immagine: hno2fmn.gif]

Nelle condizioni acide di questa reazione, tutte le amine subiscono formazione reversibile di un sale:

[Immagine: amonium.gif]

Questo succede con le amine terziarie, ed i sali sono di solito solubili in acqua. Le reazioni dell'acido nitroso con amine alifatiche primarie e secondarie possono essere spiegate considerando il loro comportamento con il catione nitrosonio, NO+, una specie elettrofila presente nelle soluzione acide di acido nitroso.

[Immagine: nitroso+.gif]

Amine primarie

[Immagine: 1amineno.gif]

Amine secondarie

[Immagine: 2amineno.gif]

Il diverso comportamento delle amine alifatiche primarie, secondarie & terziarie è una sfida istruttiva per la nostra comprensione della loro chimica, ma è di poca importanza come strumento sintetico. Le miscele di prodotti di SN1 dalle amine primarie sono difficili da controllare, ed il riarrangiamento è comune quando gruppi alchilici primari ramificati sono coinvolti. Le N-nitrosamine formate dalle amine secondarie sono cancerogene, e generalmente non sono utili come intermedi per le reazioni successive.

Amine ariliche

Le reazioni dell'acido nitroso con le amine ariliche primarie generano specie stabili diazonio che servono come intermedi per una varietà di reazioni di sostituzione aromatica, SNAr. I cationi diazonio possono essere descritti da strutture che partecipano tramite risonanza, come nelle formule tra parentesi mostrate sotto. La struttura più a sinistra è dominante perché ha maggiore legame. La perdita di azoto è più lenta rispetto alle amine primarie alifatiche perché il legame C-N bond è più forte, e i carbocationi arilici sono relativamente instabili.

[Immagine: diazonum.gif]

Le soluzioni acquose di questi ioni diazonio hanno sufficiente stabilià dagli 0 °C fino ai 10 °C così che possano essere usati come intermedi in una varietà di reazioni di sostituzione. Per esempio, se l'acqua è l'unico nucleofilo disponibile per la reazione, si formano i fenoli con buona resa.

Amine ariliche secondarie:

Le amine ariliche secondarie danno derivati N-nitrosaminici per reazione con acido nitroso, e quindi si comportano in modo identico alle loro controparti alifatiche.

[Immagine: 2aramno.gif]

Amine ariliche terziarie:

A seconda della sostituzione sull'anello, le amine ariliche terziarie possono subire nitrosazione nelle posizioni orto o para rispetto al sostituente aminico. Il catione nitrosonio non è sufficientemente elettrofilo da reagire con il benzene stesso, o anche il toluene, ma anelli aromatici molto attivati come le amine ed i fenoli sono in grado di subire sostituzione. Ovviamente, la velocità della reazione di NO+ direttamente all'azoto è maggiore rispetto a quella della sostituzione dell'anello, come mostrato nell'esempio precedente. Non appena nitrosato, il carattere attivante dell'azoto dell'amina è notevolmente diminuito; ed i derivati dell'N-nitrosoanilina, o meglio qualsiasi derivati ammidico, non subisce nitrosazione dell'anello.

[Immagine: 3aramno.gif]

5. Reazioni dei sali di aril diazonio

Sostituzione con perdita di azoto

I sali di aril diazonio sono intermedi importanti. Essi vengono preparati in soluzione acquosa fredda (0-10 °C), ed in genere reagiscono con i nucleofili con perdita di azoto o deazotazione. Alcune delle reazioni di sostituzione più comunemente usate sono mostrato nello schema seguente. Dato che il gruppo uscente (N2) termodinamicamente davvero stabile, queste reazioni sono energeticamente favoriste. Quelle reazioni di sostituzione che sono catalizzate da sali di rame(I) sono note come reazioni di Sandmeyer. La sostituzione con fluoruro avviene per trattamento con BF4, una reazione nota come reazione di Schiemann o di Balz-Schiemann. Possono essere isolati dei sali stabili di diazonio tetrafluoroborato, e per riscaldamento questi perdono azoto a dare quale prodotto un fluoruro arilico. La reazione, in alto, con l'acido ipofosforoso, H3PO2, è degna di nota perché permette la rimozione riduttiva di un gruppo amino (o nitro. Diversamente dalle reazioni di sostituzione nucleofila, questa riduzione probabilmente procede attraverso un meccanismo radicalico.

[Immagine: diazoprd.gif]

Queste reazioni di sostituzione degli aril diazonio espandono in modo significativo le tattiche disponibili per la sintesi di derivati del benzene polisostituiti. Considerate le seguenti opzioni:

(i) Il tipico precursore di un amina arilica è il corrispondente nitro composto. Un sostituente nitro disattiva un anello aromatico e direziona la sostituzione elettrofila verso le posizioni meta.
(ii) La riduzione di un gruppo nitro in un'amina può essere ottenuta in diversi modi. Il risultante sostituente amino attiva fortemente un anello aromatico e direziona la sostituzione elettrofila verso le posizioni orto & para.
(iii) Il carattere attivante di un sostituente amino può essere attenuato tramite formazione di un derivato ammidico (reversibile), o anche essere cambiato in disattivamente e meta orientante tramite formazione di un sale di ammonio quaternario (irreversibile).
(iv) La conversione di un'amina arilica in un ione diazonio intermedio le permette di essere sostituita da una varietà di gruppi differenti (incluso l'idrogeno), che a loro volta possono essere usati per reazioni successive.

[Immagine: ardizpb1.gif]

[Immagine: ardizpb2.gif]

[Immagine: ardizpb3.gif]

[Immagine: ardizpb4.gif]

[Immagine: ardizpb5.gif]

[Immagine: ardizpb6.gif]


Legame all'azoto

Una descrizione tramite risonanza degli ioni diazonio mostra che la carica positiva è delocalizzata sui due atomi di azoto. Non è possibile per i nucleofili legarsi all'azoto più interno, ma il legame (o il coupling) dei nucleofili negativi all'azoto terminale porta agli azo composti neutri. Come mostrato nella seguente equazione, questo coupling con l'azoto terminale dovrebbe essere relativamente veloce e reversibile. I prodotti azo possono esistere come stereoisomeri E/Z. In pratica è stato trovato che l'isomero E predomina all'equilibrio.

[Immagine: azocupl1.gif]

Nonostante questi prodotti azo siano intrappolati o stabilizzati in qualche modo, il ritorno a ione diazonio e la lenta sostituzione nucleofila al cabonio (con perdita irreversibile dell'azoto) saranno la direzione finale della reazione, come descritto nella sezione precedente. Per esempio, se il fenildiazonio bisolfato è aggiunto rapidamente ad una soluzione fredda di sodio idrossido una soluzione relativamente stabile di sodio fenildiazoato (la base coniugata dell'acido diazoico inizialmente formatosi) viene ottenuta. Abbassando il pH di questa soluzione si rigenera l'acido fenildiazoico (pKa ca. 7), che dissocia ritornando indietro a ione diazonio ed eventualmente subendo sostituzione, a generare fenolo.

C6H5N2+HSO4 + NaOH (soluzione fredda) [Immagine: arroweq3.gif] C6H5N2–OH + NaOH (soluzione fredda) [Immagine: arroweq3.gif] C6H5N2–ONa+

I sali di aril diazonio possono essere ridotti nelle corrispondenti idrazine tramite agenti riducenti blandi come sodio bisolfito, cloruro di stagno(II) o zinco in polvere. La riduzione con bisolfito può procedere tramite coupling iniziale zolfo-azoto, come mostrato nella seguente equazione.

Ar-N2+X + NaHSO3 [Immagine: arrow2.gif] Ar-N=N-SO3H + NaHSO3 [Immagine: arrow2.gif] Ar-NH-NH-SO3H + H2O [Immagine: arrow2.gif] Ar-NH-NH2 + H2SO4

La più importante applicazione delle reazioni di coupling dei diazo composti è la sostituzione elettrofila aromatica di derivati del benzene attivati tramite elettrofili diazonio. I prodotti di tali reazioni sono azo composti aromatici estremamente colorati che trovano uso come coloranti sintetici, comunemente chiamati coloranti azo. L'azobenzene (Y = Z = H) è arancio chiaro; comunque, il colore degli altri azo composti può variare dal rosso al blu scuro a seconda della natura degli anelli aromatici e dei sostituenti che essi portano. Gli azo composti possono esistere come coppie di isomeri cis/trans, ma la maggior parte dei composti meglio caratterizzati e stabili sono trans.

[Immagine: azocupl2.gif]

Alcuni esempi di reazioni di coupling per l'ottenimento di azo composti sono mostrate sotto. Poche semplici regole sono d'aiuto nel predirre il decorso di tali reazioni:
(i) A pH acido (< 6) un gruppo amino è un sostituente attivante più forte rispetto ad un gruppo idrossile (cioè un fenolo). A pH basico (> 7.5) le funzioni fenoliche sono attivanti più forti, a causa dell'aumentata concentrazione della base fenossido o fenolato.
(ii) Il coupling con un anello benzenico attivato avviene preferenzialmente in para rispetto al gruppo attivante se quella posizione è libera. In caso contrario avverrà un coupling in posizione orto.
(iii) Il naftalene normalmente subisce sostituzione elettrofila in posizione α più rapidamente rispetto ai siti β; comunque, il coupling in orto è preferito. Vedete lo schema per gli esempi della notazione α/β nei naftaleni.

[Immagine: azocup11.gif]

[Immagine: azocup12.gif]

[Immagine: azocup13.gif]

[Immagine: azocup14.gif]
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6. Reazioni di sostituzione ed eliminazione di amine

Le funzioni aminiche raramente servono come gruppi uscenti nelle reazioni di sostituzione nucleofila o di eliminazione base catalizzate. Anzi, esse sono ancora meno efficaci in questo ruolo rispetto ai gruppi idrossile o alcossile. Nel caso degli alcoli e degli eteri, un'utile tecnica per aumentare la reattività della funzione ossigenata era quella di modificare il gruppo uscente (OH o OR) per aumentare la sua stabilità come anione (o equivalente). Questa stabilità è stimata in modo conveniente dalla forza dei corrispondenti acidi coniugati.
Come notato in precedenze, le amine primarie e secondarie sono acidi molto deboli rispetto agli alcoli, così non sorprende che è difficile forzare la funzione azotata ad assumenre il ruolo di gruppo uscente nucleofilo. Per esempio, scaldando un'amina con HBr o HI normalmente essa non si converte nel corrispondente alogenuro alchilico, come nel caso degli alcoli e degli eteri. In questo contesto notiamo che l'acidità del supposto gruppo ammonio uscente è minore di almeno un fattore 1010 rispetto ad una analoga specie ossonio. La perdita dell'azoto dagli intermedi diazonio è un'eccezione degna di nota in questo paragone, a causa dell'estrema stabilità di questo gruppo uscente (l'acido coniugato di N2 sarebbe un acido straordinariamente forte).

Un gruppo di derivati aminici che si è dimostrato utile nelle reazioni SN2 ed E2 è quello composto dai sali di tetraalchil ammonio quaternari. La maggior parte delle applicazioni che coinvolgono questa classe di composti sono eliminazioni, ma sono stati riportati pochi esempi di sostituzioni SN2.

C6H5–N(CH3)3+Br + R-SNa+ (in acetone, Δ) [Immagine: arrow.gif] R-S-CH3 + C6H5–N(CH3)2 + NaBr

(CH3)4N+OH (Δ) [Immagine: arrow.gif] CH3–OH + (CH3)3N

Eliminazione di Hofmann

Le reazioni di eliminazione di sali di ammonio quaternari sono chiamate eliminazioni di Hofmann. Dato che il contro anione nella maggior parte dei sali di ammonio quaternari è un alogenuro, questo viene spesso sostituito dal più basico ione idrossido attraverso reazione con argento idrossido (o argento ossido). Il risultante sale di idrossido deve essere scaldato (100-200 °C) per effettuare l'eliminazione tipo E2 di un amina terziaria. L'esempio #1 sotto mostra una tipica eliminazione di Hofmann. Ovviamente, affinché una eliminazione avvenga uno dei sostituenti alchilici sull'azoto deve avere uno o più idrogeni β, come notato in precedenza nell'esame delle reazioni di eliminazione di alogenuri alchilici.

[Immagine: hofmnel1.gif]

Nell'esempio #2 sopra, due dei sostituenti alchilici sull'azoto hanno idrogeni β, tutti sono su gruppi metile (colorati in arancione & magenta). Il prodotto principale dalla eliminazione è l'alchene avente il doppio legame maggiormente sostituito, che riflette non solo il vantaggio numerico 3:1 di questi idrogeni β, ma anche la maggiore stabilità del doppio legame.
L'esempio #3 illustra due caratteristiche importanti della eliminazione di Hofmann:
Primo, le amine semplici sono facilmente convertite nei necessari sali di ammonio quaternari tramite alchilazione esaustiva, di solito con metile ioduro (il metile non ha idrogeni β e non può competere nella reazione di eliminazione). La metilazione esaustiva è mostrata ancora nell'esempio #4.
Secondo, quando un dato gruppo alchile ha due diversi set di idrogeni β disponibili per il processo di eliminazione (qui colorati in arancione & magenta), il prodotto maggioritario è spesso l'isomero dell'alchene avente il doppio legame meno sostituito.
La tendenza delle eliminazioni di Hofmann a dare l'isomero con il doppio legame meno sostituito è comunemente definita come regola di Hofmann, ed è in contrasto in modo sorprendente con la regola di Zaitsev formulata per le deidroalogenazioni e le disidratazioni. Nei casi dove altri gruppi attivanti, come il fenile o il carbonile, sono presenti, la regola di Hofmann non può essere applicata. Perciò, se il 2-amino-1-fenilpropano viene trattato nella maniera dell'esempio #3, il prodotto sarà composto largamente da 1-fenilpropene (isomeri E & Z).

Per capire perché l'eliminazione base indotta di sali di ammonio quaternari si comporta in modo differente da quella degli alogenuri alchilici è necessario riesaminare la natura dello stato di transizione E2, descritto prima per la deidroalogenazione. Il diagramma di energia mostrato in precedenza per il meccanismo a passaggio singolo bimolecolare E2 è ripetuto sotto.

[Immagine: elimdiag.gif]

Lo stato di transizione di E2 è meno ben definito rispetto a quelle delle reazioni SN2. Più legami stanno per essere rotti e formati, con la possibilità di un continuo di stati in cui il grado di rottura del legame C–H e C–X e di formazione del legame C=C varia. Per esempio, se il legame con il gruppo uscente (X) è sostanzialmente rotto rispetto all'altro legame che cambia, lo stato di transizione si avvicina a questo per una reazione E1 (iniziale ionizzazione seguita da un secondo passaggio veloce). All'altro estremo, se l'acidità degli idrogeni β è aumentata, allora la sostanziale rottura del C–H può avvenire prima che gli altri legami inizino ad esserne interessati. Per i più semplici alogenuri alchilici era giusto immaginare uno stato di transizione equilibrato, in cui ci fosse un cambiamento sincrono in tutti i legami. Un tale modello era in accordo con la regola di Zaitsev.
Quando il gruppo uscente X porta una carica positiva, come fanno i composti di ammonio quaternari discussi qui, l'influenza induttiva di questa carica aumenterà l'acidità sia degli idrogeni α e β. Quindi, il sostituente ammonio quaternario è molto più grosso di un gruppo alogenuro o idrossile e può perturbare le conformazioni disponibili per i carboni β sostituiti. Sembra che una combinazione di questi fattori agisca favorendo l'attacco di un base al meno sostituito (il meno ingombrato ed il più acido) set di idrogeni β. L'orientazione anti favorita del gruppo uscente e dell'idrogeno β, notata per la deidroalogenazione, è ritrovata per molte delle eliminazioni di Hofmann; ma anche la syn-eliminazione è comune, forse perché l'attrazione di cariche opposte orienta la base idrossido vicino al gruppo uscente ammonio quaternario.

Tre esempi addizionali della eliminazione di Hofmann sono mostrati nello schema seguente. L'esempio #1 è interessante per due aspetti. Primo, esso genera un alogenuro di ammonio quaternario, un sale quindi, in un modo diverso dalla metilazione esaustiva. Secondo, questo sale non viene convertito nel suo analogo idrossido prima della eliminazione. Una soluzione acquosa concentrata dell'alogenuro viene semplicemente gocciolata in una soluzione a riflusso di sodio idrossido, e il prodotto idrocarburico volatile è isolato tramite distillazione.

[Immagine: hofmnel2.gif]

L'esempio #2 illustra un aspetto importante della eliminazione di Hofmann. Se l'atomo di azoto è parte di un anello, allora una singola applicazione di questa procedura di eliminazione non rimuove l'azoto come amina terziaria separata. Al fine di separare la funzione azotata dalla molecola, deve essere portata a termine una seconda eliminazione di Hofmann. Anzi, se l'atomo di azoto era un membro di due anelli (fusi o spiro), allora tre ripetizioni della eliminazione di Hofmann sarebbero richieste per separare l'azoto dalla struttura molecolare rimanente.
L'esempio #3 è degno di nota perché il meno stabile trans-cicloottene è il prodotto principale, accompagnato dall'isomero cis. Uno stato di transizione anti-E2 dovrebbe necessariamente dare il cis-cicloalchene, così l'isomer trans deve essere generato tramite una syn-eliminazione. Il cis-cicloottene prodotto in questa reazione potrebbe anche essere formato tramite una syn-eliminazione. Il cicloottano è una struttura conformazionalmente complessa. Diverse strutture piegate che evitano la tensione angolare sono possibili. Alcuni legami eclissati si manifestano in tutti questi conformeri, e l'affollamento transannulare degli idrogeni è inevitabile. Dato che il sostituente trimetilammonio è grosso (circa la dimensione del t-butile) esso probabilmente assumerò una orientazione tipo equatoriale per evitare l'affollamento sterico. Uno stato di transizione anti-E2 è probabile che richieda una orientazione tipo assiale di questo gruppo ingombrato, rendendo questo un cammino di reazione sfavorevole.
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Nell'ultimo Schema di reazione n.1 di quest'ultimo post, non c'è un -CH2 in più nel prodotto della prima reazione?
L'ammonio quaternario dovrebbe avere un gruppo fenilico, non benzilico, se non sbaglio.
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7. Stati di ossidazione dell'azoto

Nel comparare la chimica delle amine con quella degli alcoli e degli eteri, scopriamo molte classi di composti correlati in cui l'azoto assume stati di ossidazione maggiori, rispetto ai limitati stati di ossidazione dell'ossigeno. In questo contesto, tenendo a mente che lo stato di ossidazione dell'ossigeno (O2) e dell'azoto (N2) elementale è definito come zero.
Lo stato più diffuso degli ossigeni legati in modo covalente è -2. Questo è il caso dell'acqua, degli alcoli, degli eteri e dei composti carbonilici. L'unico stato di ossidazione elevato (-1) è ritrovato nei perossidi, R–O–O–R, dove R = idrogeno, alchile, arile o acile. A causa della bassa energia del legame covalente del legame perossidico (ca. 35 kcal/mole), questi composti sono diffusamente usati come iniziatori di radicali liberi, e sono a volte pericolosamente esplosivi nella loro reattività.
I composti azotati, d'altra parte, comprendono stati di ossidazione dell'azoto che variano da -3, come nell'ammoniaca e nelle amine, a +5, come nell'acido nitrico. Il seguente elenco mostra alcuni dei composti organici noti dell'azoto, aventi diversi stati di ossidazione di questo elemento. Alcune di queste classi di composti sono state descritte; altre saranno discusse in seguito.

Stati di ossidazione:

-3
R3N (amine)
R4N+ (ammonio)
C=N–R (immine)
C≡N (nitrili)

-2
R2N–NR2 (idrazine)
C=N–NR2 (idrazoni)

-1
RN=NR (azo composti)
R2NOH (idrossil amina)
R3NO (amina N-ossido)

0
N2 (azoto)
R–N2+ (diazonio)

+1
R–N=O (nitroso)

+3
R-NO2 (nitro)
RO–N=O (estere nitrito)


Amine N-ossido

Le amine N-ossido sono preparate tramite ossidazione di amine terziarie o piridine con idrogeno perossido o peracidi (ad esempio ZOOH, dove Z = H o acile).

R3N: + ZOOH [Immagine: arrow.gif] R3N+–O + ZOH

Le amine N-ossido sono basi relativamente deboli, pKa ca. 4.5, comparate con le amine di partenza. La funzione coordinata covalente N–O è polare, con l'ossigeno che è un potente accettore di legami ad idrogeno. Se uno dei sostituenti alchilici è composto da una lunga catena, come C12H25, l'amina N-ossido risultante è un surfattante amfoterico e trova uso negli shampoo e in altri agenti pulenti blandi.

Una reazione di eliminazione, complementare alla eliminazione di Hofmann, avviene quando le amine N-ossido terziarie vengono scaldate a temperature di 150-200 °C. Questa reazione è nota come eliminazione di Cope. Essa è comunemente portata a termine tramite addizione goccia a goccia di una soluzione di amina N-ossido in un tubo riscaldato riempito con piccole palline di vetro. Un flusso di azoto gassoso che scorre attraverso la colonna porta i prodotti volatili alchenici verso un recipiente di raccolta raffreddato. Il prodotto che contiene azoto è una idrossil amina. Diversamente dalla eliminazione di Hofmann, questa reazione avviene tramite una riorganizzazione ciclica concertata, come mostrato nel seguente schema. Per un tale meccanismo, le metà idrogeno β ed amina N-ossido necessariamente hanno una relazione syn.

[Immagine: amoxelim.gif]

L'eliminazione di Cope di amine N-ossido diastereoisomeriche, come quelle mostrate negli esempi #2 & 3 sopra, forniscono la prova della relazione syn dei gruppi idrogeno β ed amina N-ossido. Questi esempi dimostrano anche una forte regioselettività che favorisce il doppio legame più stabile.

Radicali nitrossido

Le amine secondarie che non possiedono idrogeni α vengono ossidate dai perossidi (ZOOH) a radicali nitrossido di sorprendente stabilità. Nell'esempio mostrato nella parte alta del diagramma seguente andrebbe notato che la delocalizzazione per risonanza dell'elettrone non accoppiato contribuisce ad un legame polare N–O. Il composto con R = H, noto tramite l'acronimo TEMPO, è un solido rosso relativamente stabile. Sono stati preparati molti altri nitrossidi, tre dei quali sono disegnati nella parte bassa dello schema, a destra. Se uno o più idrogeni sono presenti su un carbonio adiacente, il nitrossido decompone in miscele che includono amine N-ossido e nitroni, come mostrato nella parte bassa dello schema, a sinistra. I nitrossidi sono ossidati dagli alogeni a cationi ossammonio instabili.

[Immagine: nitroxide.gif]

Lo spin dell'elettrone non accopiato del nitrosile può essere studiato tramite una tecnica chiamata EPR (Electron Paramagnetic Resonance) o ESR (Electron Spin Resonance). Esperimenti di questo tipo hanno dimostrato che gli spettri EPR sono sensibili ai sostituenti sul radicale così come al suo ambiente vicino. Questo ha portato ad una stategia di marcatura dello spin per l'indagine delle strutture conformazionali delle macromolecole come le proteine. percià, la tecnica site-directed spin labeling (SDSL) è emersa come tecnica preziosa per mappare gli elementi della struttura secondaria, al livello del fold del frammento, in un vasto range di proteine, incluse quelle non riconducibile alla caratterizzazione strutturale usando le classiche tecniche strutturali, quali l'NMR e la cristallografia ai raggi X.
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