Anidride propilfosfonica (®T3P)
Vorrei parlarvi di questo reagente che ho scoperto da un po' di tempo, e di cui ero all'oscuro. Nella sintesi di peptidi quello che ti insegnano a meno di corsi o necessità particolari è solo una piccola parte, spesso vecchia. Evito di annoiarvi con inutilità e arrivo subito al punto, che è meglio.

Per chi non ha mai sentito parlare di questo reagente, la sigla ®T3P (lo so che alcuni odiano le sigle ma non ci posso fare nulla asd) non vuol dire niente *help*. Se invece lo si chiama con un nome ecco che qualcosa si capisce. È una molecola ciclica, un eterociclo a sei termini formato da legami O-P-O, in cui il fosforo (V) è legato a due atomi di ossigeno tramite legame singolo, ad un altro atomo di ossigeno tramite un legame doppio e infine ad un n-propile.

[Immagine: T3P.png]

Ha formula empirica (C3H7O2P)3 e PM = 318.19 g/mol. Dall'analisi (31P-NMR %w/w) ®T3P > 50.0%.
Il contenuto di altri omologhi indesiderati è il seguente:
Acido piropropano fosfonico < 10.0%
Acido propano fosfonico < 0.5%
È normalmente venduto dissolto in un solvente < 50.0% e appare come un liquido leggermente denso debolmente giallastro. Se conservato bene la soluzione è stabile fino ad un anno dall'apertura della bottiglia (o dalla preparazione di tale soluzione).
Se non ricordo male la prima azienda a venderlo è stata l'Archimica.

®T3P è come detto un eccezionale reagente per la formazione del legame ammidico/peptidico.

[Immagine: T3P_1.png]

È davvero facile da usare e combina una eccellente selettività di reazione, una bassa epimerizzazione con elevate purezze e rese dei prodotti. A causa delle sue proprietà, additivi pericolosi come l'HOBt, che è esplosivo, non sono richiesti o necessari1.
Inoltre, il reagente ®T3P è davvero “green” – non tossico, non allergenico o sensibilizzante, e i sottoprodotti non sono pericolosi e completamente solubili in acqua. Questi sali sono facilmente rimossi tramite lavaggio acquoso alla fine della reazione. Inoltre ®T3P lavora bene anche in altre reazioni di condensazione, come le esterificazioni. Inoltre, può essere usato come blando reagente per le ossidazioni di alcoli e per il riarrangiamento di Lossen.

Andando a vedere la seguente tabella (in inglese) si capisce come ®T3P sia davvero un reagente stupefacente.

[Immagine: T3P_tab1.png]

• Le carbodiimidi come la DCC sono composti tossici, che danno rese mderate e frequentemente elevati livelli di epimerizzazione. Inoltre, la purificazione dopo l'uso della DCC è davvero costosa.

[Immagine: DCCcoupling.png]

• Sebbene i costi in termini di reagenti di TBTU/HBTU siano comparabili a quelli di ®T3P, questi reagenti hanno due svantaggi chiave. Entrambi hanno proprietà sensibilizzanti e la purificazione dei prodotti risultanti è davvero costosa.

[Immagine: TBTUHBTUcoupling.png]

• BOP genera elevate rese e bassa epimerizzazione, ma BOP e i suoi sottoprodotti risultanti sono molto tossici, il che comporta costi addizionali e misure di sicurezza.

• HOBt è stato recentemente classificato come esplosivo.


Meccanismo di reazione

[Immagine: T3P_mechanism-1.png]

®T3P converte l'ossigeno dell'acido carbossilico in un gruppo uscente. Il sottoprodotto formato dal gruppo uscente può essere facilmente estratto su scala commerciale con bassi costi tramite l'uso di un work-up acquoso.
I vantaggi in termini di resa resi possibili dall'elevata selettività e minori perdite in termini di prodotti attraverso la facile purificazione, rendono ®T3P attraente per gli stadi finali di sintesi complesse e specialmente per la produzioni di molecole con centri chirali multipli.

Comparando le performance del ®T3P con gli altri reagenti per il coupling di peptidi nella preparazione di un nonapeptide usato come farmaco, è stato scoperto che ®T3P era superiore agli altri reagenti per quanto concerne le rese e la bassa epimerizzazione2.

[Immagine: T3P_tab2.png]

®T3P permette la sintesi di librerie di peptidi con elevate rese e bassa epimerizzazione, librerie utili per lo screening ad elevate prestazioni senza la necessità di costose e lunghe colonne di purificazione. A causa del semplice work-up richiesto alla fine della reazione, con completa e semplice rimozione del sottoprodotto di ®T3P, questo processo è idealmente fatto su misura per attrezzature di screening ad elevate prestazioni3.

[Immagine: T3P_2.png]

La selettività di ®T3P permette alle ciclizzazioni di molecole ad alto valore come i derivati della ciclosporina di procedere senza passaggi addizionali per proteggere la funzione alcolica del residuo MeLeu(3-OH). Questo comporta elevate rese che sono diversamente non ottenibili4.

[Immagine: T3P_3.png]

In condizioni blande, ®T3P è l'attivatore ideale per la formazione delle ammidi di Weinreb. La selettività di ®T3P deriva dai bassi livelli di epimerizzazione e dalle rese elevate. Queste ammidi di Weinreb possono essere convertite in aldeidi con rese elevate, mentre l'informazione chirale è completamente mantenuta5.

[Immagine: T3P_4.png]

®T3P è stata utilizzata con successo nella formazione di ammidi e nella generazione di nitrili nella via di sintesi economica della Denagliptina (GSK). In questa sintesi ®T3P porta a rese superiori rispetto alle altre sintesi alternative senza che venga osservata epimerizzazione. ®T3P è stato scoperto essere estremamente redditizia e forniva una alternativa sicura ed efficace all'uso dell'HATU investigato in precedenza6.

[Immagine: T3P_5.png]

A causa dell'elevata selettività e alla bassa epimerizzazione, carattistiche chiave della ®T3P, questo agente di coupling è anche ideale per la formazione di esteri complessi e sensibili7.

®T3P è usata per le blande reazioni di acilazione di benzoili e su farmacofori come i pirazoli. I pirazoli sono frequentemente trovati negli ingredienti delle molecole farmaceuticamente attive di oggi8.

[Immagine: T3P_6.png]

®T3P è un equivalente organico liquido della P2O5, composto estremamente reattivo e pericoloso e di PPA, tipiche reazioni per la rimozione chimica di acqua, così come un'alternativa ai costosi setacci molecolari per la rimozione finale di acqua da mezzi liquidi. Allo stesso tempo, fornisce un'alternativa ai classici catalizzatori acidi di Lewis usati nelle reazioni9.
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[-] I seguenti utenti ringraziano quimico per questo post:
Mario, Max Fritz, al-ham-bic
La ricerca ha mostrato che la ®T3P è efficace per le trasformazioni estremamente selettive di molecole multifunzionali, come ad esempio:

- Conversione degli esteri di aniline N-protette tramite acidi idrossamici.

[Immagine: T3P_7.png]

- Ammidi stericamente molto impedite, dove la ®T3P è più redditizia nell'uso quando comparata al PyBOP. Significativi risparmi sono ottenuti in termini di costi di reagenti e allo stesso tempo i problemi di work-up e tossicità possono essere evitati.

[Immagine: T3P_8.png]

- Generazione in situ di isonitrili, per la costruzioni di complessi sistemi eterociclici.

[Immagine: T3P_9.png]

- Formazione di ß-lattami, dove sono necessarie condizioni davvero blande (0 °C), oltre ad un totale stereocontrollo10.

[Immagine: T3P_10.png]

- Formazione di anilidi usando acidi liberi per ottenere rese elevate.

[Immagine: T3P_11.png]

- Formazione di esteri di aminoacidi11, quali:
Z-Tyr(tBu)-O-cicloesile 91%
Z-Tyr(tBu)-O-n-butile 78%
Z-Tyr(tBu)-O-n-esile 85%
Z-Tyr(tBu)-O-isopropile 83%
Z-Phe-OtBu 76%
Z-Asp(OtBu)-OEt 79%

[Immagine: T3P_12.png]

- Reazioni di ossidazione, in condizioni molto blande (-50 - +10 °C), facile work-up e nessun metallo pesante. I tipici problemi con la separazioni del prodotto dalla dicicloesilurea, classico sottoprodotto, se viene usata la
DCC al posto della ®T3P, possono essere evitati.

[Immagine: T3P_13.png]

- Conversione di acidi in nitrili, in condizioni davvero blande, con rese elevate e facile applicazione. La formazione di nitrili può essere ottenuta senza interferenze da parte degli altri gruppi funzionali. È stata ottenuta una resa isolata del 96% già su una scala superiore ai 100 kg in un esempio con uno schema di sostituzione davvero complesso.

[Immagine: T3P_14.png]


Bibliografia

1. K. D. Wehrstedt et al., J Hazardous Materials (2005), A126, 1-7.
2. J. Hiebl et al, J. Pept. Res. (1999), 54, 54
3. R. Escher, P. Büning, Angew. Chem. Int. Ed. (1986), 25(3), 277
4. Wisconsin Alumni Research Foundation US5948693 A
5. H. Kessler et al., Angew. Chem. Int. Ed. (1997), 36(11), 1191
6. Patterson DE et al., Org Process Res and Dev. (2009), 13, 900-906. 'Development of a practical large-scale synthesis of Denagliptin tosylate'.
7. M. Wedel et al., Eur. J. Org. Chem. (2001), 1681-1687
8. Bayer, DE 100 63 493
9. Hoechst, WO 99 / 37620
10. K. S. Critchfield et al., Syn Commun., (2000), 30(20), 3737. 'Propane phosphonic acid anhydride: A mild reagent for β-lactam synthesis'.
11. H. Wissmann, et al., Pept., Proc. Eur. Pept. Symp., 16th, (1981), 174 – 179. ''Peptide synthesis using propylphosphonic acid anhydride as coupling reagent.'
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Sembra proprio un magico reagente questa bella cicloanidride!
Hai qualche notizia, per pura curiosità, di come sia sintetizzata?
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Ha un nonsochè di magico... E funziona praticamente sempre. A fine reazione io aggiungo acqua bidistillata e lascio sotto agitazione per 1h almeno. Separo le due fasi e proseguo col work-up. In alcuni casi si tratta con NaOH 1N di modo da formare il sale sodico della T3P, ma nel mio caso vista la labilità di un gruppo protettivo non posso usare NaOH. Comunque ho rese che vanno dall'82 al 93% e visti i substrati su cui lavoro è un grande colpo asd

Tornando alla tua domanda... Ho fatto i compiti asd Nel senso che per lavoro ho studiato vita morte e miracoli di tale sostanza.
Può essere preparata riscaldando l'acido propile (o propano) fosfonico con anidride acetica ad una temperatura preferibilmente compresa tra i 70 e i 110 °C; quindi l'anidride fosfonica acida oligomerica è distillata tra 0.01 e 50 mbar ed in un range di temperatura compreso tra 200 e 350 °C. L'anidride ciclica è immediatamente dissolta in un solvente organico inerte, opportuno.
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Perfetto! ;-)
Non era certo per farla, ma per curiosità verso un reagente decisamente insolito e dalla bella molecola.
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Figurati.
Beh è così comoda già in soluzione...
Però affascina il prepararsi tali reagenti.
Un po' come per me era fare da me del diazometano.
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