Chimica eterociclica
I composti classificati come eterociclici probabilmente costituiscono la più vasta e più varia famiglia di composti organici. Dopotutto, ogni composto carbociclico, indipendentemente dalla struttura e dalle funzionalità, può in principio essere convertito in un insieme di analoghi etereociclici tramite sostituzione di uno o più degli atomi di carbonio nellanello con un differente elemento. Anche se ci limitiamo ad ossigeno, azoto e zolfo (i più comuni elementi negli eterocicli), le permutazioni e le combinazioni di una sostituzione tale sono numerose.

Nomenclatura

Il pianificare una nomenclatura sistematica per i composti eterociclici ha presentato una sfida formidabile, che non è stata conclusa in modo uniforme. Molti eterocicli, specialmente amine, sono stati identificati nella fase iniziale, ed hanno ricevuto nomi triviali che sono ancora preferiti.
Alcuni composti monociclici di questo tipo sono mostrati nello schema sotto, con i nomi comuni (triviali) in grassetto ed un nome sistematico basato sul sistema di Hantzsch-Widman dato sotto esso in blu.
Le regole per usare questi sistema saranno date dopo.

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Un sistema di nomenclatura facile da ricordare, ma limitato, fa uso di un prefisso elementale per l'eteroatomo seguito dall'appropriato nome del carbociclo.
Una corta lista di alcuni dei comuni prefissi è data nella seguente tabella, l'ordine di priorità aumenta da destra a sinistra.
Esempi di questa nomenclatura sono: ossido di etilene = ossaciclopropano, furano = ossaciclopenta-2,4-diene, piridina = azabenzene, e morfolina = 1-ossa-4-azacicloesano.

[Immagine: nomenclaturehetero.png]

Il sistema di Hantzsch-Widman fornisce un modo più sistematico di nominare i composti eterociclici che non è dipendente dai precedenti nomi dei carbocicli. Esso fa uso dello stesso prefisso dell'eteroatomo definito sopra (tralasciando la "a" finale), seguito da un suffisso che designa la grandezza dell'anello e la saturazione.
Come sottilineato nella tabella seguente, ogni suffisso consiste di una radice che indica la dimensione dell'anello (blu) ed una terminazione voluta per designare il grado di insaturazione nell'anello.
A questo riguardo, è importante per riconoscere che il suffisso saturo si applica solo per sistemi ciclici completamente saturi, e il suffisso insaturo si applica ad anelli che incorporano il massimo numero di doppi legami non cumulati. Sistemi aventi un minore grado di insaturazione richiedono un prefisso appropriato, come "diidro"or "tetraidro".

[Immagine: ringsizehetero.png]

Nonostante la struttura generale sistematica del sistema di the Hantzsch-Widman, sono state incorporate diverse eccezioni e modificazioni per accomodare i conflitti con il precedente uso.
Alcuni esempi sono:

• La "a" terminale nel suffisso è opzionale sebbene raccomandata.

• Gli eterocicli azotati saturi a 3, 4 & 5 membri dovrebbero usare rispettivamente i tradizionali suffissi "iridina", "etidina" & "olidina".

• Eterocicli azotati insaturi a 3 membri possono usare il tradizionale suffisso "irina".

• L'uso regolare di "etina" ed "olina" come suffissi per gli eterocicli insaturi a 4 & 5 membri è impedito dal loro precedente uso per eterocicli azotati di uguali dimensioni.

• L'uso stabilito di ossina, azina e silano per altri composti o funzioni proibisce il loro uso per pirano, piridina e silacicloesano rispettivamente.

Esempi di queste regole di nomenclatura sono scritte in blu, entrambe nel precedente schema e quello mostrato sotto.
Notate che quando un anello insaturo al massimo include un atomo saturo, la sua posizione può essere designata con un prefisso "#H" per evitare ambiguità, come nel pirano e nel pirrolo sopra e in diversi esempi sotto. Quando si numera un abello con più di un eteroatomo, la priorità maggiore è #1 e si continua nella direzione data dalla priorità dell'atomo successivo che ha il numero più basso.

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Tutti i precedenti esempi sono stati composti monociclici.
I composti policiclici che incorporano uno o più anelli eterociclici sono ben noti. Alcuni di questi sono mostrati nel seguente schema.
Come prima, i nomi comuni sono in nero ed i nomi sistematici in blu.
Le due chinoline illustrano un'altra sfumatura della nomenclatura eterociclica. Perciò, la posizione di un anello fuso può essere indicato dalla lettera minuscola che designa il vertice dell'anello eterociclico coinvolto nella fusione, come mostrato dall'anello piridinico nel riquadro verde ombreggiato.

[Immagine: hetero3.gif]

Gli anelli eterociclici sono ritrovati in molti composti che si trovano in natura. Più di tutto, essi compongono le strutture centrali di mono e polisaccaridi, e le quattro basei del DNA che stabiliscono il codice genetico.

[Immagine: hetero4.gif]
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Preparazione e Reazioni

Anelli a tre membri

Gli ossirani (epossidi) sono gli eterocicli a tre membri più comunemente incontrati. Gli epossidi sono facilmente preparati tramite reazioni di alcheni con peracidi, di solito con buona stereospecificità. A causa dell'elevata tensione angolare dell'anello a tre membri, gli epossidi sono più reattivi degli etere non tensionati. Le reazioni di addizione che procedono attraverso apertura elettrofila o nucleofila dell'anello costituiscono la classe di reazione più generale.
L'esempio 1 nello schema seguente mostra una trasformazione tale, che è interessante a causa della successiva conversione dell'intermedio di addizione nel corrispondente tiirano. L'iniziale apertura d'anello è diretta stereoelettronicamente in maniera trans-diassiale, l'intermedio rilassa a conformero equatoriale prima di ciclizzare ad un intermedio 1,3-ossatiolano.
Gli altri esempi mostrano simili reazioni di addizione a tiirani e aziridine.
Le addizioni acido catalizzate negli esempi 2 e 3, illustrano l'influenza dei sostituenti sulla regioselettività dell'addizione.
L'esempio 2 riflette il carattere SN2 del nucleofilo (anione cloruro) che attacca l'arizidina protonata (il carbonio meno sostituito è il sito della addizione).
Il sostituente fenile nell'esempio 3 serve a stabilizzare il carbocatione sviluppato ad un certo grado da realizzare una selettività SN1. La riduzione di tiirani ad alcheni per reazione con esteri fosfito (esempio 6) è altamente stereospecifica, ed è ritenuto che avvenga tramite un iniziale legame del fosforo allo zolfo.

[Immagine: hetcyrx1.gif]

Gli esempi 7 ed 8 sono reazioni termiche in cui sia l'eteroatomo che l'anello tensionato sono fattori importanti.
L'α-lattone intermedio mostrato nella solvolisi dell'acido 2-bromopropanoico otticamente attivo (esempio 9) giustifica sia la cinetica del 1° ordine di questa reazione che la ritenzione di configurazione nel prodotto. Notate che due inversioni di configurazione al C-2 risultano nella ritenzione totale.
Molti esempi di interazioni intramolecolari, come nell'esempio 10, sono state documentante.

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È stata notata una regioselettività interessante nelle reazioni intramolecolari d'apertura d'anello di epossidi disostituiti aventi un sostituente γ-idrossi pendente. Come illustrato sotto, le reazioni acido e base catalizzate normalmente procedono tramite sostituzione 5-exo (reazione 1), portando ad un tetraidrofurano come prodotto.
Comunque, se l'ossirano ha un sostituente insaturo (vinile o fenile), l'apertura acido catalizzata avviene al carbonio allilico (o benzilico) (reazione 2) in maniera 6-endo. Il sistema π elettronico del sostituente assiste lo sviluppo della carica positiva all'adiacente carbonio dell'ossirano, direzonando l'attacco del nucleofilo a quel sito.

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Anelli a quattro membri

Diversi metodi per preparare composti eterociclici a quattro membri sono mostrati nello schema sotto. La semplice procedura di trattare un 3-alogeno alcole, tiolo o amina con base è in genere efficace, ma le rese sono spesso mediocri. Dimerizzazione ed eliminazione sono tipiche reazioni secondarie, ed altre funzioni possono competere nella reazione.
Nel caso dell'esempio 1, la ciclizzazione ad ossirano compete con la formazione del tiaetano, ma la maggiore nucleofilicità dello zolfo domina, specialmente se è usata una base debole.
Nell'esempio 2 sia la formazione di aziridina sia dell'azetidina sono possibili, ma solo la prima è osservata. Questo è un buon esempio di vantaggio cinetico della formazione di un anello a tre membri.
L'esempio 4 dimostra che questo approccio per la formazione dell'azetidina lavora bene in assenza di competizione. Inoltre, l'eccezionale resa di questo prodotto è attribuita alla sostituzione gem-dimetilica, l'effetto di Thorpe-Ingold, che è ritenuto favorire conformazioni a catena spiraleggiante. La conformazione relativamente rigida del substrato nell'esempio 3, favorisce la formazione dell'ossetano e previene che avvenga la ciclizzazione dell'ossirano.
Infine, le fotociclizzazioni di Paterno-Buchi negli esempi 5 e 6 sono particolarmente adatte per la formazione dell'ossetano.

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Le reazioni di eterocicli a quattro membri mostrano anche l'influenza della tensione d'anello. Alcuni esempi sono dati nel seguente schema.
La catalisi acida è una caratteristica comune di molte reazioni di apertura d'anello, come mostrato dagli esempi 1, 2 & 3a.
Nella reazione del tiaetano (2), lo zolfo subisce clorurazione elettrofila a formare un intermedio clorosolfonio seguita da apertura d'anello e sostituzione dello ione cloruro.
Forti nucleofili apriranno anche un etere tensionato, come mostrato dalla reazione 3b.
Reazioni di scissione di β-lattoni possono avvenire sia tramite scambio di acile acido catalizzato, come in 4a, o tramite rottura alchile-O tramite nucleofili, come in 4b.
L'esempio 5 è un interessante caso di riarrangiamento intramolecolare ad orto-ester.
Infine, la rottura del β-lattame della penicillina G (reazione 6) è la prova dell'aumentata reattività acilante di questo sistema ciclico fuso. La maggior parte delle ammidi sono reattivi acilanti estremamente non reattivi, grazie alla stabilizzazione tramite risonanza p-π. Tale delocalizzazione di coppie elettroniche è diminuita nelle penicilline, lasciando l'azoto con una configurazione piramidale e la funzione carbonilica più reattiva verso i nucleofili.

[Immagine: hetcyrx4.gif]
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Anelli a cinque membri

La preparazione commerciale del furano avviene passando attraverso l'aldeide, furfurale, che a sua volta è generata da materiali grezzi contenenti pentosio come gli scarti della produzione del mais, come mostrato nell'equazione più in alto dello schema sotto. Preparazioni simili del pirrolo e del tiofene sono illustrate nella seconda fila di equazioni.
L'equazione 1 nella terza fila illustra una preparazione generale di furani, pirroli e tiofeni sostituiti, da composti 1,4-dicarbonilici, nota come sintesi di Paal-Knorr.
Molte altre procedure che portano ad eterocicli sostituiti di questo tipo sono state ideate. Due di queste sono mostrate nelle reazioni 2 e 3.
Il furano è ridotto a tetraidrofurano tramite idrogenazione palladio-catalizzata. Questo etere ciclico non è solo un solvente valido, ma è anche prontamente convertito a 1,4-dialogenobutani o 4-alogenoalchilsolfonati, che possono essere usati per preparare pirrolidina e tiolano.
Le reazioni di cicloaddizione dipolare spesso portano ad eterocicli a cinque termini più complessi. Ma di questo ne parlerò dopo.

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L'indolo è probabilmente l'anello eterociclico fuso più importante in questa classe. Nello schema sotto sono riportati tre esempi di sintesi indolica.
Il primo procede attraverso sostituzione elettrofila di un anello benzenico attivato da azoto.
Il secondo presumibilmente avviene tramite formazione di una specie dianionica in cui l'unità ArCH2– si lega al gruppo carbonile disattivato.
Infine, la sintesi indolica di Fischer è una sequenza degna di nota di reazioni: tautomerismo, riarrangiamento sigmatropico, addizione nucleofila, ed eliminazione che avvengono in seguito alla formazione del fenilidrazone. Questa interessante trasformazione coinvolge l'ossidazione di due atomi di carbonio e la riduzione di un carbonio e di entrambi gli atomi di azoto.

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La reattività chimica dei membri saturi di questa classe di eterocicli: tetraidrofurano, tiolane e pirrolidina, assomiglia a quella degli etere, solfuri, ed amine secondarie acicliche, ma non verrà descritta qui.
Gli 1,3-diossolani ed i ditiolani sono acetali e tioacetali ciclici. Queste unità sono comunemente usate come gruppi protettivi per aldeidi e chetoni, e possono essere idrolizzate tramite azione di acidi acquosi.
Sono i composti insaturi "aromatici" furano, tiofene e pirrolo che richiedono la nostra attenzione. In ogni caso l'eteroatomo ha almeno una coppia di elettroni non leganti che può combinarsi con i quattro elettroni π dei doppi legami per produrre un annulene avente un sestetto aromatico di elettroni. Questo è illustrato tramite la descrizione di risonanza nella parte alta del seguente schema. L'eteroatomo Y diventa ibridizzato sp2 ed acquista una carica positiva dato che la sua coppia elettronica è delocalizzata attorno all'anello. Una conseguenza facilmente osservata di questa delocalizzazione è un cambiamento nel momento dipolare comparato con gli analoghi eterocicli saturi, che hanno tutti forti dipoli con l'eteroatomo all'estremità negativa. Come previsto, gli eterociclici aromatici hanno momenti dipolari molto più piccoli, o nel caso del pirrolo un grande dipolo nella direzioni opposta.
Un'importante caratteristica dell'aromaticità è l'aumentata stabilità termodinamica, e questo è di solito dimostrato dalle misure dei relativi calori di idrogenazione o dei calori di combustione. Tramite questo standard, i tre eterocicli aromatici sotto esame sono stabilizzati, ma con un minore grado rispetto al benzene.
Ulteriori prove del carattere aromatico del pirrolo è riscontrato nella sua eccezionalmente debole basicità (pKa ca. 0) e forte acidità (pKa = 15) per un'amina secondaria. I corrispondenti valori per l'amina satura pirrolidina sono: basicità 11.2 ed acidità 32.

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Un'altra caratteristica dei sistemi aromatici, di particolare importanza per i chimici, è il loro modello di reattività con reagenti elettrofili. Mentre i semplici cicloalcheni generalmente danno reazioni di addizione, i composti aromatici tendono reagire tramite sostituzione. Come notato per il benzene ed i suoi derivati, queste sostituzioni avvengono tramite un'iniziale addizione elettrofila, seguita da una perdita di protone dall'intermedio "onio" per rigenerare l'anello aromatico.
Gli eterocicli aromatici a cinque membri subiscono tutti sostituzione elettrofila, con un ordine generale di reattività: pirrolo >> furano > tiofene > benzene.
Alcuni esempi sono dati nel seguente schema.
Le condizioni di reazione mostrano chiaramente la maggiore reattività del furano comparata col tiofene. Tutti questi eterocicli aromatici reagiscono vigorosamente con cloro e bromo, spesso formando prodotti polialogenati assieme a polimeri. L'eccezionale reattività del pirrolo è evidenziata dalla sua reazione con lo iodio (equazione in basso a sinistra), e la formazione del 2-acetilpirrolo per semplice riscaldamento con anidride acetica (senza catalizzatore).

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C'è una chiara preferenza per la sostituzione in posizione 2 (α) dell'anello, specialmente per furano e tiofene. Le reazioni del pirrolo richiedono una attenta valutazione, dato che la N-protonazione distrugge il suo carattere aromatico. Inoltre, l'N-sostituzione di questa amina secondaria è spesso condotta prima delle reazioni successive. Per esempio, il pirrolo reagisce con anidride acetica o acetile cloruro e trietilamina a dare l'N-acetilpirrolo. Di conseguenza, la regioselettività della sostituzione sul pirrolo è variabile, come notato dall'equazione in basso a destra.
Una spiegazione per la selettività α generale di queste sostituzione è chiaro dal meccanismo sottolineato sotto. L'intermedio formato dall'attacco nucleofilo al C-2 è stabilizzato tramite delocalizzazione di carica con un maggiore grado rispetto all'intermedio derivato dall'attacco al C-3 attack. Dal postulato di Hammond possiamo quindi desumere che l'energia di attivazione per la sostituzione alla posizione prima è minore di quella per la posizione ultima.

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I sostituenti funzionali influenzano le reazioni di sostituzione di questi eterocicli in una maniera molto simile a quello che succede per il benzene. Inoltre, non appena uno capisce il carattere orto-para e meta orientante di questi sostituenti, la loro influenza direzionale sulla sostituzione sull'anello eterociclico non è difficile da predire.
Il seguente schema mostra sette di tali reazioni.
Le reazioni 1 & 2 sono tiofeni sostituiti in posizione 3, il primo da un sostituente elettron donatore ed il secondo da un gruppo elettron attrattore.
La terza reazione ha due sostituenti di diverso tipo in posizione 2 e 5.
Infine, gli esempi da 4 a 7 illustrano reazioni dell'1,2- e dell'1,3-ossazolo, tiazolo e diazolo. Notate che la basicità dell'azoto ibridizzato sp2 nei diazoli è più di un milione di volte più grande dell'azoto ibridizzato apparentemente sp3, la coppia elettronica del quale è parte del sestesso aromatico di elettroni.

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Altre possibili reazioni sono suggerite dalle caratteristiche strutturali di questi eterocicli. Per esempio, il furano potrebbe essere considerato un enol etere ed il pirrolo una enamina. Tali funzioni sono note subire idrolisi acido catalizzata di composti carbonilici e ad alcoli o amine. Dato che questi composti sono anche dieni sostituiti con eteroatomi, potremmo anticipare le reazioni di cicloaddizione di Diels-Alder con dienofili appropriati. Queste possibilità saranno illustrate sotto. Come notato nell'esempiopiù sopra, i furani possono inoltre essere idrolizzati a composti 1,4-dicarbonilici, ma pirroli e tiofeni si comporta in modo differente.
I secondi due esempi, mostrati nel mezzo, dimostrano le tipiche reazioni di furano e pirrolo con il forte dienofilo anidride maleica. Il primo participa in una reazione di cicloaddizione; comunque, il pirrolo subisce semplicemente sostituzione elettrofila al C-2. Il tiofene non reagisce facilmente con questo dienofilo.
La linea inferiore di questo schema illustra la notevole influenza che le unità di azoto addizionali hanno sull'idrolisi di una serie di N-acetilazoli in acqua a 25 ºC e pH=7. Il composto del pirrolo sulla sinistra è essenzialmente non reattivo, come previsto per un'ammide, ma gli azoti addizionali aumenta la velocità dell'idrolisi. Questo effetto è stato reso di uso pratico nell'applicazione del reagente acilante 1,1'-carbonildiimidazolo (reagente di Staab).

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Un altro aspetto della chimica eterociclica è stato svelato nel corso delle indagini riguardanti l'azione della tiamina (schema seguente). Come il suo derivato pirofosfato, la tiaminaa è un coenzima per diverse reazioni biochimiche, particolarmente decarbossilazioni dell'acido piruvico ad acetaldeide ed acetoina. I primi lavoratori supponeva che una "aldeide attivata" o una specie acil carbanionica fosse un intermedio in queste reazioni. Furono fatte molte proposte, alcune che coinvolgevano la metà aminopirimidinica, ed altre, derivati di idrolisi apertura d'anello dell'anello tiazolico, ma nessuna era soddisfacente.
Questo enigma fu risolto da R. Breslow (Columbia) che trovò che l'idrogeno in C-2 dei sali di tiazolio era inaspettatamente acido (pKa ca. 13), formando una base coniugata relativamente stabile, un'ilide. Come mostrato, questo razionalizza la semplice decarbossilazione degli acidi tiazolio-2-carbossilici e lo scambio di deuterio al C-2 in acqua pesante neutra.
Gli appropriati sali di tiazolio catalizzano la conversione di aldeidi in aciloine più o meno lo stesso modo in cui lo ione cianuro catalizza la formazione del benzoino dalla benzaldeide, la condensazione benzoinica.

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Sotto è mostrato il meccanismo per queste due reazioni. Notate che in entrambi i casi un equivalente di anione acile è formato e quindi si addiziona alla funzione carbonilica nella maniera prevista.
La condensazione benzoinica è limitata alle aldeidi aromatiche, ma l'uso di catalizzatori tiazolio si è dimostrato in generale efficace per aldeidi alifatiche ed aromatiche. Questo approccio alle aciloine impiega condizioni più blande rispetto alla riduzione degli esteri ad intermedi enediolici tramite l'azione di sodio metallico.

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Il più importante sistema ciclico condensato correlato a questi eterocicli è l'indolo. Alcune reazioni di sostituzione elettrofila dell'indolo sono mostrate nello schema sotto. Se l'azoto dell'indolo è sostituito o meno, il sito favorito per l'attacco è il C-3 dell'anello eterociclico. Il legame di questo elettrofilo a quella posizione permette la stabilizzazione dell'intermedio onio tramite l'azoto senza rottura dell'aromaticità del benzene.

[Immagine: hetcyrx12.gif]
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Reazioni di cicloaddizione dipolari

Il diazometano è un utile reagente per la preparazione di metil esteri da acidi carbossilici. Comunque, se un chimico erca di fare il metil acrilato da acido acrilico in questo modo, lui o lei ne sarà sorpreso. Un eccesso di questo reagente, come normalmente usato, non solo forma un metile estere, ma addiziona anche ad un doppi legame carbonio-carbonio. Come mostrato nello schema sotto, il prodotto maggioritario è una pirazolina sostituita.

[Immagine: diazmead.gif]

Qui vediamo un tipico esempio del grande insieme di reazioni chiamate cicloaddizioni dipolari. Un altro esempio di tali reazioni è l'addizione di ozono a doppi legami carbonio-carbonio, sebbene l'iniziale prodotto di addizione (monozonuro) riarrangi rapidamente ad altri composti.

Le reazioni di cicloaddizione dipolaro avvengono tra composti eteroatomici insaturi, come i diazoalcani, azidi alchiliche ed ariliche, nitrile ossidi e nitroni, e funzioni alcheniliche o alchiniliche. Sebbene i primi reagenti citati sisano neutri, le loro strutture di Lewis hanno cariche formali, e possono essere scritti come 1,3-dipoli. Gli alcheni e gli alchini a cui i dipoli si addizionano sono chiamati dipolarofili. Esempi di alcuni comuni reagenti 1,3-dipolari sono forniti nella parte alta dello schema sotto.
La terminologia usata per queste reazioni può essere poco chiara a meno di non prestare grande attenzione alla strutture elettroniche dei reagenti dipolari.
Le strutture di risonanza per tre di questi sono disegnate nel riquadro ombreggiato. In generale, quattro canoniche strutture di risonanza possono essere scritte per ogni composto. Due hanno una separazione adiacente o 1,2 di carica, e due hanno una separazione di carica 1,3-dipolare come si nota sopra. Le strutture 1,2-dipolari ritengono l'ottetto nel guscio di valenza per tutti gli atomi pesanti, soffrono meno la separazione di carica, ed hanno un legante covalente in più rispetto a quanto fanno le strutture 1,3-dipolari. Perciò, le strutture di Lewis più rappresentative per questi composti sono gli 1,2-dipoli, non gli 1,3-dipoli.
Un altro fattore nell'identificazione della miglior struttura per un dato composto è l'elettronegatività. La carica negativa è meglio stia sull'atomo più elettronegativo. Negli esempi disegnati per i nitrile ossidi ed i nitroni, la struttura a sinistra è il migliore 1,2-dipolo che può essere scritto. Strutture simili sono scritte seguendo i nomi nella lista in alto nello schema. Infine, l'equazione generale scritta in basso dimostra il pericolo di pensare a queste reazioni come ad una semplice addizione di un 1,3-dipolo ad una funzione insatura. Il movimento delle coppie di elettroni fuori dal dipolarofilo verso una estremità del dipo, con una seconda coppia di elettroni che esce dal dipolo verso il dipolarofilo rende conto di soli quattro elettroni. Come mostrato dalle frecce curve sulla destra, la cicloaddizione di fatto avviene tramite uno stato di transizione a sei elettroni pi, ed è suprafacciale.

[Immagine: 13dipol1.gif]

Gli esempi 1 e 2 mostrano la partecipazione dei reagenti nitrile ossido e diazoalcano.
Le due addizioni di fenil azide nelle equazioni 3 e 4 dimostrano la stereospecificità suprafacciale della addizione.
Infine, la reazione 5 mostra una reazione di cicloaddizione intramolecolare.
È evidente da questi esempi che un elevato grado di regioselettività caratterizza la cicloaddizione di reagenti sostituiti non simmetricamente. I coefficienti degli orbitali molecolari calcolati si sono dimostrati efficaci nel predirre la regioselettività. Sfortunatamente, nessun mezzo mnemonico semplice sembra funzionare per una gran parte degli esempi noti.

[Immagine: 13dipol2.gif]
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Anelli a sei termini

La reattività chimica dei membri saturi di questa classe di eterocicli: tetraidropirano, tiano e piperidina, assomiglia a quella di eteri, solfuri, ed amine secondarie, ma non verrà descritta in questa sede. Gli 1,3-diossani e i ditiani sono acetali e tioacetali ciclici. Queste unità sono comunemente usate come gruppi protettivi per aldeidi e chetoni, così come intermedi di sintesi, e possono essere idrolizzati per azione di acidi acquosi.
La reattività di composti parzialmente insaturi dipende dalla reazione del doppio legame e dell'eteroatomo (ad esempio il 3,4-diidro-2H-pirano è un enol etere).
Eterocicli azotati a sei membri totalmente insaturi, quali piridina, pirazina, pirimidina e piridazina, hanno anelli aromatici stabili. Gli analoghi con ossigeno e zolfo sono necessariamente caricati positivamente, come nel caso del 2,4,6-trifenilpirilio tetrafluoroborato.

[Immagine: hetcyex1.gif]

Da misure del calore di combustione, l'energia di stabilizzazione aromatica della piridina è di 21 kcal/mole. La descrizione della risonanza disegnata nella parte superiore del seguente schema include strutture con separazione di carica non normalmente considerate per il benzene.
La maggiore elettronegatività dell'azoto (rispetto al carbonio) suggerisce che tali forma canoniche possano contribuire in modo significativo. Inoltre, il maggiore momento di dipolo della piridina comparato a quello della piperidina supporta tale visione.
La piridina e i suoi derivati sono basi deboli, che riflettono l'ibridazione sp2 dell'azoto. Dalle forme polari canoniche mostrate qui, dovrebbe essere chiaro che sostituenti elettron donatori aumenteranno la basicità della piridina, e che sostituenti in posizione 2 e 4 influenzeranno questa basicità molto più di un equivalente sostituente in posizione 3.
I valori di pKa riportati in tabella illustrano alcuni di questi effetti del sostituente. I derivati metil sostituiti hanno i nomi comuni picolina (metil piridine), lutidina (dimetil piridine) e collidina (trimetil piridine). L'influenza dei sostituenti in posizione 2 è complessa, essendo composta da ingombro sterico e compenenti elettrostatiche.
La 4-dimetilaminopiridina un utile catalizzatore per le reazioni di acilazione condotte in piridina come solvente. Ad una prima occhiata, l'azoto ibridizzato sp3 potrebbe sembrare essere la base più forte, ma dovrebbe essere ricordato che la N,N-dimetilanilina ha una pKa leggermente minore di quella della piridina stessa. Di conseguenza, l'azoto sp2 dell'anello è il sito cui avviene la protonazione.

[Immagine: hetcyex2.gif]

Le diazine pirazina, pirimidina e piridazina sono tutte basi più deboli della piridina a causa dell'effetto induttivo del secondo azoto. Comunque, l'ordine di forza della base è inaspettato. Una considerazione dei contributi polari ci aiuta a spiegare la differenza tra pirazina e pirimidina, ma la basicitàdella piridazina sembra anomala. È stato suggerito che la repulsione delle coppie elettroniche che coinvolgono azoti vicinali destabilizzi la base neutra in relazione al suo acido coniugato.

Sostituzione elettrofila della piridina

La piridina è una modesta base (pKa = 5.2). Dato che la coppia elettronica basica non condivisa non è parte del sestetto aromatico, come nel pirrolo, la specie piridinio prodotta per N-sostituzione ritiene l'aromaticità della piridina.
Come mostrato sotto, i prodotti di N-alchilazione e N-acilazione possono essere preparati come solidi cristallini stabili in assenza di acqua o di altri nucleofili reattivi. I sali di N-acile possono servire come agenti di tranfer di acile per la preparazione di esteri ed ammidi. A causa della stabilità del catione piridinio, esso è stato usato come componente moderante in complessi con un numeri di composti inorganici reattivi. Diversi esempi di questi reagenti stabili e facilmente maneggiabili sono mostrati nella parte inferiore dello schema. Il sale poli(idrogeno fluoruro) è una fonte comoda di HF per l'addizione ad alcheni e la conversione di alcoli in alchil fluoruri, il piridinio clorocromato (PCC) ed i suoi analoghi dicromato sono agenti ossidanti versatili e il sale di tribromuro è un fonte comoda di bromo. In maniera simile, i composti reattivi zolfo triossido e diborano sono maneggiati in modo comodo e sicuro come piridina complessi.
I derivati N-ossido delle amine terziari e della piridina sono facilmente preparati per ossidazione con peracidi o perossidi, come mostrati dalla equazione in alto a destra. La riduzione indietro ad amina può essere di solita facilmente ottenuta tramite trattamento con zinco (o altri metalli reattivi) in acido diluito.

[Immagine: pyridin1.gif]

Dalla precedente descrizione di risonanza della piridina, ci aspettiamo che questa amina aromatica subisca reazioni di sostituzione elettrofila molto meno facilmente del benzene. Quindi, come illustrato nello schema sotto, i reagenti elettrofili e i catalizzatori impiegati in queste reazioni coordinano con il doppietto elettronico dell'azoto, inasprendo la carica positiva nelle posizioni 2,4 & 6 dell'anello piridinico. Tre esempi delle estreme condizioni richieste per la sostituzione elettrofila sono mostrate sulla sinistra. Sostituenti che bloccano la coordinazione elettrofila con l'azoto o riducono la basicità dell'azoto facilitano la sostituzione, come dimostrato dagli esempi nel riquadro blu ombreggiati nella parte più in basso dello schema a destra that block electrophile coordination with nitrogen or reduce the basic, ma la sostituzione al C-3 rimane dominante.

[Immagine: pyridin2.gif]

Sostituenti attivanti in altre posizioni influenzano anche la facilità e la regioselettività della sostituzione. Nello schema sottostante, sono riportati tre esempi sulla sinistra. Il sostituente amina nel caso superiore direziona la sostituzione al C-2, ma il sostituente metile più debole elettron donatore nell'esempio in mezzo non può vincere la tendenza per la sostituzione in 3. Sostituenti idrossile in C-2 e C-4 tautomerizzano a piridones, come mostrato per l'isomero in 2 in basso a sinistra.

[Immagine: pyridin3.gif]

La piridina N-ossido subisce alcune sostituzioni elettrofile al C-4 ed altre al C-3. Il legame covalente coordinato N–O può esercitare un influenza push-pull, come illustrato dai due esempi sulla destra. Sebbene il solo azoto carico positivamente avrebbe un forte influenza disattivamente, l'ossigeno carico negativamente può introdurre densità elettronica in C-2, C-4 & C-6 tramite legame π verso l'azoto dell'anello. Questo è un fattore di controllo nella relativamente facile nitrazione al C-4. Comunque, se l'ossigeno è legando ad un elettrofilo come SO3, il risultante ione piridinio reagirà lentamente e preferenzialmente al C-3.

Gli anelli eterociclici fusi chinolina e isochinolina forniscono ulteriore prova della stabilità dell'anello piridinico. L'energica ossidazione con permanganato della chinolina porta all'attacco predominante dell'anello benzenico; l'isochinolina porta a prodotti di scissione di entrambi gli anelli. Notate che il naftalene è ossidato ad acido ftalico in un modo simile. Invece, l'anello eterociclico in entrambi i composti subisce idrogenazione catalitica preferenzaile a dare prodotti tetraidro. La nitrazione, alogenazione e solfonazione elettrofila generalmente avviene al C-5 e C-8 dell'anello benzenico, in accordo con la precedente descrizione di simili reazioni sulla piridina e la sostituzione cineticamente favorita del naftalene al C-1 (α) piuttosto che al C-2 (β).

[Immagine: pyridin4.gif]

Altre reazioni della piridina

Grazie all'azoto nell'anello, i composti della piridina subiscono sostituzione nucleofila molto più facilmente degli equivalenti derivati benzenici.
Nello schema seguente, la reazione 1 illustra la sostituzione di un sostituente 2-cloro tramite anione etossido. Il meccanismo di addizione-eliminazione mostrato per questa reazione è aiutato dall'abilità dell'azoto di sostenere una carica negativa. Un intermedio simile può essere scritto per la sostituzione di una 4-alogenopiridina, ma la sostituzione alla posizione 3 è proibita dal fallimento di creare un intermedio di questo tipo.
Le due aminazioni di Chichibabin nelle reazioni 2 e 3 sono degne di nota in quanto l'anione uscente è l'idruro (o un equivalente). L'idrogeno è spesso prodotto nel corso di queste reazioni. In accordo con questo meccanismo, la chinolina è aminata sia al C-2 che al C-4.
L'addizione di forti nucleofili a derivati N-ossido della piridina procede molto rapidamente rispetto alla sola piridina, come dimostrato dalle reazioni 4 e 5. L'intermedio diidro-piridina perde facilmente acqua o un suo equivalente tramite eliminazione del sostituente –OM sull'azoto.

[Immagine: pyridin5.gif]

Sotto sono mostrati altri cinque esempi di reazioni di una base o un nucleofilo con piridine sostituite. Poiché l'anello della piridina (e ancor meglio l'anello N-ossido) possono mantenere una carica negativa, i sostituenti alchilici in posizione 2 e 4 sono attivati allo stesso modo di un gruppo carbonile.
Le reazioni 6 e 7 mostrano l'alchilazione e reazioni di condensazione risultanti da questa attivazione.
La reazione 8 è un esempi di formazione di N-alchilpiridone tramite addizione di idrossido ad un catione N-alchil piridinio, seguita da leggera ossidazione.
La riduzione di Birch converte le piridine in diidropiridine che sono bis-enamine e possono essere idrolizzata a composti 1,5-dicarbonilici. I sali di piridinio subiscono un SET (single electron transfer) generando radicali liberi notevolmente stabili.
L'esempio mostrato nella reazione 9 è un liquido verde distillabile, stabile (in assenza di ossigeno).
Sebbene le 3-alogenopiridine non subiscano reazioni di sostituzione del tipo addizione-eliminazione come fanno gli isomeri 2 e 4, la base forte sodio ammide effettua aminazione passando da un intermedio piridino. Questo è illustrato dalla reazione 10. È interessante che il 3-piridino sia formato in presenza di 2-piridino. L'ultimo è formato se il C-4 è occupat da un sostituente alchilico.
L'intermedio piridino è simile al benzino. Ed è un esempio di sostituzione del tipo eliminazione-addizione, analoga a quella che avviene col benzino.

[Immagine: pyridin6.gif]
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Vorrei parlare in breve di composti mesoionici, composti che non penso abbiate mai sentito.
Già, il definire cosa sia un composto mesoionico non è semplice e non è esauribile in poche parole, ma ci proveremo.

Un composto mesoionico
i) è un eterociclo pentatomico (generalmente azotato) a geometria planare, cioè con tutti gli atomi nucleari ibridizzati sp2;
ii) possiede un sistema di 6 elettroni π delocalizzato sull'anello ed altresì su un eteroatomo (generalmente ossigeno) extranucleare;
iii) deve essere rappresentato mediante una serie di formule limite tutte a separazione di carica; nessuna di esse è particolarmente significativa perché lo stesso atomo può portare carica diversa in formule diverse;
iv) è comunque indubbia un'eccedenza elettronica sull'ossigeno extranucleare, come risulta dal senso del momento dipolare μ il cui valore assoluto si posiziona intorno a 6D; su questa base, la nomenclatura tradizionale considera i composti mesoionici come sali interni del tipo "(fen)olato di azolio".

Illustriamo in dettaglio la situazione per il 3-fenil-4-metil-1,2,3-ossadiazolio-5-olato, altrimenti chiamato C-metil-N-fenilsidnone.

[Immagine: C-metil-N-fenilsidnoneresonanceformulas.png]


Ma la definizione di composto mesoionico non è ancora completa.
Tre atomi nucleari (ovviamente contigui) si configurano come un 1,3-dipolo e manifestano la reattività propria degli 1,3-dipoli. Ad esempio, il composto sopra, l'ultimo in basso a destra per intenderci, è un'azometinimmina e come tale si comporta. La natura dei composti mesoionici viene quindi ad essere ambigua: essi si formano facilmente in quanto posseggono un certo grado di aromaticità che li stabilizza; nel contempo, tale stabilizzazione mitiga, ma non preclude, la capacità di dare cicloaddizioni 1,3-dipolari.
In questa sede ritengo opportuno trattare solo i due tipi più comuni di composti mesoionici, cioè i munchnoni ed i sidnoni, per entrambi i quali il nome d'uso si riferisce alla città in cui operavano i laboratori dove sono stati scoperti (Monaco e Sidney). Più rigorosamente essi sono rispettivamente 1,3-ossazolio-5-olati e 1,2,3-ossadiazolio-5-olati. Visti come 1,3-dipoli sono azometinilidi, i secondi azometinimmine.
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I munchnoni sono accessibili per trattamento a bassa temperatura di un N-acil-α-aminoacido con anidride acetica.

[Immagine: munchnone1.png]

Essi cicloaddizionano facilmente a dipolarofili acetilenici, ma il prodotto primario di cicloaddizione si presenta come un sistema biciclico a ponte - molto tensionato - che evolve immediatamente con eliminazione di CO2. Si ottiene così un derivato pirrolico aromatico e non un diidropirrolo come avviene con i normali azometinilidi; in altre parole, i munchnoni si comportano come equivalenti sintetici dei nitrililidi. Il cicloaddotto biciclico primario può essere isolabile nel casi di dipolarofili etilenici.

[Immagine: munchnone2.png]

È interessante ed utile il fatto che i munchnoni possono essere generati in situ, cioè già in presenza del dipolarofilo, come nei due esempi illustrati.

[Immagine: munchnone3.png]
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I sidnoni si preparano per nitrosazione di un α-aminoacido N-sostituito e successivo trattamento con un agente disidratante (anidride acetica o trifluoroacetica, cloruro di tionile, DCC, etc.).

[Immagine: sidnone1.png]

Analogamente a quanto detto per i munchnoni, i prodotti primari di cicloaddizione tra sidnoni e dipolarofili sia acetilenici che etilenici eliminano CO2 generando pirazoli allo stato aromatico nel primo caso e 4,5-diidropirazoli nel secondo caso. Pertanto i sidnoni devono considerarsi equivalenti sintetici delle nitrilimmine, da cui però possono utilmente differenziarsi per la diversa preferenza regiochimica nella reazione di cicloaddizione. Anche per i sidnoni è possibile la preparazione in situ in presenza del potenziale dipolarofilo. Vengono qui illustrati alcuni esempi di cicloaddizione.

[Immagine: sidnone2.png]

[Immagine: sidnone3.png]
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Oggi mentre ero immerso nel fantastico mondo asd della peptidomimetica*, mi sono imbattuto in una delle molte, ma non troppe asd, sintesi dell'anello piridinico.
Accanto alla nota sintesi di Hantzsch (so che è già presente altrove, è solo un richiamo alla memoria questo), volevo dopo citarne un'altra, quella per l'appunto che ho scoperto studiando, ovvero quella di Bohlmann-Rathz.
Ci sono tantissime reazioni di cui io ignoro l'esistenza, ed è da pazzi pretendere di conoscerle tutte... Io conosco persone che hanno cultura davvero enorme in sintesi organica, ma non solo, e spero un giorno di potermi avvicinare ad esse.
Ma basta perdere tempo inutilmente... Era da un po' che non postavo, un po' mi mancava asd.

* I peptidi costituiscono una classe di molecole di notevole importanza per la ricerca biomedica, chimico-farmaceutica e biotecnologica. Molti neurotrasmettitori, neuromodulatori e ormoni coinvolti in processi di trasduzione del segnale (ad es. Vasopressina, Calcitonina, ACTH) sono, infatti, di natura peptidica e possono avere attività terapeutica. Tuttavia l'impiego dei peptidi come farmaci è limitato da numerosi svantaggi evidenziati dopo la somministrazione, come:

-Bassa stabilità metabolica, dovuta all'azione di peptidasi o idrolasi che scindono il legame peptidico.
-Bassa biodisponibilità orale, dovuta all'elevato peso molecolare.
-Impossibilità di attraversare la barriera ematoencefalica.
-Possibili effetti collaterali, dovuta alla flessibilità della molecola che è in grado di interagire non solo con il proprio bersaglio biologico ma anche con sottotipi recettoriali.

Per questi motivi si è cercato di sintetizzare molecole definite "peptidomimetiche", che, mantenendo l’attività biologica del peptide, presentano caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche migliori rispetto ai peptici. La progettazione di questo tipo di entità chimica implica una approfondita conoscenza delle caratteristiche strutturali e funzionali del peptide che si vuole mimare.


Sintesi diidropiridinica (piridinica) di Hantzsch

[Immagine: hantzs1.gif]

Questa reazione permette la preparazione di derivati deidropiridinici tramite la condensazione di un'aldeide con due equivalenti di un β-chetoestere in presenza di ammoniaca. La successiva ossidazione (o deidrogenazione) porta ai piridin-3,5-dicarbossilati, che possono anche essere decarbossilati dando le corrispondenti piridine.

[Immagine: hantzs2.gif]

Meccanismo:

La reazione può essere visualizzata come una reazione che procede attraverso il prodotto di una condensazione di Knoevenagel che in questo caso è un intermedio chiave:

[Immagine: Hantzs4.gif]

Un secondo intermedio chiave è una enammina dell'estere, che viene prodotta tramite condensazione del secondo equivalente del β-chetoestere con l'ammoniaca:

[Immagine: Hantzs5.gif]

La successiva condensazione tra questi due frammenti porta al derivato diidropiridinico:

[Immagine: hantzs3.gif]


Sintesi piridinica di Bohlmann-Rahtz

[Immagine: bohlma1.GIF]

La sintesi piridinica di Bohlmann-Rahtz permette la generazione di piridine sostituite in due passaggi. La condensazione delle enammine con gli etinilchetoni porta ad un intermedio aminodienico che, dopo isomerizzazione termica E/Z, subisce una ciclodeidratazione a dare piridine 2,3,6-trisostituite.

Meccanismo:

La reazione è correlata alla ben nota sintesi di Hantzsch, in cui le specie enone ed enammina generate in situ danno delle diidropiridine. L'uso diretto di inoni invece degli enoni ovvia la necessità di un passaggio di ossidazione aromatizzante per ottenere le piridine di interesse. Sebbene la sintesi di Bohlmann-Rahtz sia più versatile, la purificazione dell'intermedio e le elevate temperature richieste per la ciclodeidratazione sono svantaggi significativi che hanno limitato la sua utilità sintetica. Alcuni di questi svantaggi sono stati superati recentemente, rendendo la sintesi di Bohlmann-Rahtz più di valore per la generazione di piridine.

Sebbene non siano stati condotti studi meccanicistici, gli intermedi possono essere caratterizzati tramite 1H-NMR, il quale mostra chiaramente che il prodotto principale della iniziale addizione di Michael e del successivo transfer di protone è un 2Z-4E-eptadien-6-one, che viene isolato e purificato tramite cromatografia su colonna.

[Immagine: bohlma2.GIF]

Sono perciò richieste delle elevate temperature di ciclodeidratazione per facilitare le isomerizzazioni Z/E che sono un pre-requisito per l'eteroannulazione.

[Immagine: bohlma3.GIF]

Sono stati recentemente sviluppati alcuni metodi che permettono la sintesi di piridine tri- e tetrasostituite in una procedura one-step. Invece di usare come substrato il butinone, Bagley selezionò diversi solventi per la conversione del meno volatile e più conveniente 4-(trimetilsilil)but-3-in-2-one. Fu dimostrato che solo EtOH e DMSO sono solventi validi, e l'EtOH è quello chiaramento favorito essendo un solvente polare protico, a differenza del DMSO che è un solvente polare aprotico. In entrambi i solventi, avveniva una spontanea protodesililazione. Bagley ha dimostrato anche che la catalisi acida permetteva che la ciclodeidratazione avvenisse ad una temperatura significativamente minore.

[Immagine: bohlma4.GIF]


Dato che la catalisi di un acido di Brønstedt promuove anche l'addizione coniugata, una varietà di enammine sono state fatte reagire con degli etinil chetoni in una miscela (5:1) di toluene ed acido acetico fornendo piridine funzionalizzate in un singolo passaggio con rese da buone ad eccellenti.

[Immagine: 877a.gif]
M. C. Bagley, J. W. Dale, J. Bower, Synlett, 2001, 1149-1151.

In seguito al successo della catalisi degli acidi di Brønstedt, Bagley indagò il potenziale della catalisi degli acidi di Lewis. Le migliori condizioni utilizzavano o 20 mol% di itterbio triflato o 15 mol% di zinco bromuro in toluene a riflusso. Sebbene gli studi meccanicistici non furono eseguiti, si è assunto che la coordinazione tramite il catalizzatore accelera i passaggi dell'addizione di Michael, di isomerizzazione e di ciclodeidratazione. Uno svantaggio è la limitata compatibilità con i substrati sensibili agli acidi. Per esempio, la decomposizione acido-catalizzata delle enammine di partenza avviene con i gruppi elettron-attrattori come il t-butilestere ed il ciano. Una alternativa blanda è l'uso del reagente di scambio ionico Amberlyst-15 che permette un work up semplice e tollera i t-butilesteri.

Dato che le enammine non sono facilmente disponibili, e per aumentare la semplicità del processo, fu sviluppata una reazione tri-componente usando ammonio acetato come fonte del gruppo amino. In questa efficiente procedura, l'enammina viene generata in situ e reagisce quindi con l'alchinone presente.

[Immagine: 881n.gif]

In un primo tentativo, AcOH e ZnBr2 vennero usati come catalizzatori addizionali con il toluene come solvente, ma è stato dimostrato più recentemente che i substrati sensibili agli acidi reagiscono in condizioni più blande (senza acidi) con EtOH come solvente.

[Immagine: 881a.gif]
X. Xiong, M. C. Bagley, K. Chapaneri, Tetrahedron Lett., 2004, 45, 6121-6124.

Una review della sintesi piridinica di Bohlmann-Rahtz può essere trovata in un recente report di Bagley (Synthesis, 2007, 2459. DOI). Qui, sono descritte alcune alternative sintetiche addizionali, come l'uso delle microonde, e recenti applicazione come la sintesi di eterocicli fusi e prodotti naturali.
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[-] I seguenti utenti ringraziano quimico per questo post:
Dott.MorenoZolghetti, al-ham-bic, Pomodoronda
Quimico, quando hai tempo puoi spendere un post sulla "numerazione" degli atomi nella nomenclatura di strutture non semplici? (eterociclici oppure non)

Metto due esempi qui sotto, ma eventualmente va tutto spostato nel thread opportuno.
Grazie molte.


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