Click Chemistry
"Click Chemistry" è un termine che venne introdotto da K. B. Sharpless nel 2001 per descrivere reazioni che possiedono le seguenti caratteristiche: portano a rese elevate, hanno una vasta applicazione, creano solo sottoprodotti che possono essere rimossi senza cromatografia, sono stereospecifiche, semplici da fare, e possono essere fatte in solventi facilmente rimovibili o non tossici. Questo concetto fu sviluppato in parallelo con l'interesse verso i prodotti farmaceutici, i materiali, e altre tipologie di industria al fine di generare enormi librerie di composti per lo screening nella ricerca e sviluppo. Diversi tipi di reazioni che rispondono ai criteri citati sopra sono stati identificati; si tratta di reazioni favorite termodinamicamente, reazioni che portano ad un solo prodotto, come le reazioni di apertura nucleofila di epossidi ed aziridine, reazioni al carbonile non aldoliche, come la formazione di idrazoni ed eterocicli, addizioni a legami multipli carbonio-carbonio, come la formazione ossidativa di epossidi e le addizioni di Michael, e le reazioni di cicloaddizione.

Per esempio, un'analisi della cicloaddizione azide-alchino mostra che essa soddisfa molti dei prerequisiti. La maggior parte dei materiali di partenza, alchini monosostituiti ed azidi organiche, sono disponibili commercialmente, molti altri possono essere sintetizzati con un'ampia varietà di gruppi funzionali, e le loro reazioni di cicloaddizione portano selettivamente a 1,2,3-triazoli.

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Sfortunatamente, la cicloaddizione 1,3-dipolare di Huigens* di alchini con azidi, promossa termicamente, richiede elevate temperature e spesso produce miscele dei due regioisomeri quando vengono usati alchini asimmetrici. A questo riguardo, la classica cicloaddizione 1,3-dipolare fallisce quale vera reazione click. Una variante catalizzata da rame che segue un diverso meccanismo può essere condotta in condizioni acquose, anche a temperatura ambiente. Inoltre, mentre le classiche cicloaddizioni 1,3-dipolari di Huisgen spesso danno miscele di regioisomeri, la reazione catalizzata da rame permette la sintesi del solo ed unico regioisomero 1,4-disostituito. Al contrario, la più recentemente sviluppata reazione catalizzata da rutenio porta a regioselettività opposti con ma formazione di triazoli 1,5-disostituiti. Quindi, queste reazioni catalizzate rispettano totalmente la definizione di click chemistry ed hanno posto l'attenzione sulla cicloaddizione azide-alchino quale prototipo di reazione click.

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Meccanismo della cicloaddizione 1,3-dipolare di Huisgen azide-alchino

Per questo meccanismo, ci si riferisce alle cicloaddizioni 1,3-dipolari. Questa reazioni è molto esotermica, ma l'elevata barriera di attivazione è responsabile della molto lenta velocità di reazione, anche ad una temperatura elevata. Un altro svantaggio è la formazione di regioisomeri, dato che le due possibili interazioni HOMO-LUMO dei substrati sono strettamente correlate in termini di energia. La reazione termica quindi spesso produce miscela circa 1:1 di regioisomeri sia 1,4- sia 1,5-sostituiti.

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V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599.


Meccanismo della cicloaddizione azide-alchino catalizzata da rame (CuAAC)

Quale migliore reazione click di sempre, la cicloaddizione azide-alchino catalizzata da rame si caratterizza per un enorme accelerazione della velocità, 107-108, comprata alla cicloaddizione 1,3-dipolare non catalizzata. Essa avviene entro un vasto range di temperature, è insensibile alle condizioni acquose e ad un range di pH compreso tra 4 e 12, e tollera un vasto range di gruppi funzionali. I prodotti puri possono essere isolati tramite semplice filtrazione o estrazione senza il bisogno di cromatografia o ricristallizzazione.

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F. Himo, T. Lovell, R. Hilgraf, V. V. Rostovtsev, L. Noodleman, K. B. Sharpless, V. V. Fokin, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 210-216.

Il catalizzatore attivo di Cu(I) può essere generato da sali di Cu(I) o Cu(II) usando sodio ascorbato quale agente riducente. L'aggiunta di un leggero eccesso di sodio ascorbato previene la formazione dei prodotti di omocoupling ossidativo. Può anche essere impegato il disproporzionamento di un sale di Cu(II) in presenza di un filo di Cu(0) per formare la specie attiva di Cu(I).

Calcoli DFT hanno mostrato che la coordinazione del Cu(I) con l'alchino è leggermente endotermica in MeCN, ma esotermica in acqua, che è in accordo con una accelerazione della velocità osservata in acqua. Comunque, la coordinazione del Cu con l'acetilene non accelera una cicloaddizione 1,3-dipolare. Un tale processo è stato calcolato essere meno favorito rispetto alla cicloaddizione 1,3-dipolare non catalizzata. Invece, si forma un acetiluro di rame, ed in seguito l'azide sostituisce un altro ligando legandosi al rame. Quindi, si forma un insolito metallaciclo di rame(III) a sei membri. La barriera per questo processo è stata calcolata essere considerabilmente più bassa rispetto alla reazione non catalizzata. La velocità calcolata a temperatura ambiente è di 1 s-1, che è abbastanza ragionevole. La contrazione d'anello a dare un triazolil-rame derivato è seguita da protonolisi che porta al prodotto, un triazolo, e chiude il ciclo catalitico.

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F. Himo, T. Lovell, R. Hilgraf, V. V. Rostovtsev, L. Noodleman, K. B. Sharpless, V. V. Fokin, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 210-216.


Meccanismo della cicloaddizione azide-alchino catalizzata da rutenio (RuAAC)

La ricerca di un catalizzatore nuovo rivelò che i pentametilciclopentadienil rutenio cloruro [Cp*RuCl] complessi sono in grado di catalizzare la cicloaddizione di azidi e alchini terminali regioselettivamente portando così a 1,2,3-triazoli 1,5-disostituiti. Inoltre, le RuAAC possono essere usate anche con alchini interni, fornendo così 1,2,3-triazoli completamente sostituiti, diveramente da quanto accade con le CuAAC.

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B. C. Boren, S. Narayan, L. K. Rasmussen, L. Zhang, H. Zhao, Z. Lin, G. Jia, V. V. Fokin, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923-8930.

La RuAAC pare procedere attraverso un coupling ossidativo dell'azide e dell'alchino a dare un rutenaciclo a sei membri, in cui il primo nuovo legame carbonio-azoto è formato tra il carbonio più elettronegativo dell'alchino e l'azoto terminale, elettrofilo dell'azide. Questo passaggio è seguito da eliminazione riduttiva, che forma il triazolo. Calcoli DFT supportano questa proposta meccanicistica e indicano che lo step di eliminazione riduttiva è quello rate-determining.

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CuI/DIPEA/AcOH quale estremamente efficace sistema catalitico per le CuAAC. In questa nuova formazione di 1,2,3-triazoli promossa unitamente da un acido ed una base, AcOH è stato scoperto accelerare le conversioni degli intermedi contenenti il legame C-Cu e tampinare la basicità della DIPEA. Quale risultato, tutti gli svantaggi riscontrati nel popolare sistema catalitico CuI/NR3 sono stati superati facilmente.
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* Cicloaddizione di Huisgen o cicloaddizione 1,3-dipolare

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La cicloaddizione di Huisgen è la reazione di un dipolarofilo con un composto 1,3-dipolare che porta ad (etero)cicli a 5 membri. Esempi di dipolarofili sono gli alcheni e gli alchini e le molecole che posseggono gruppi funzionali eteroatomici correlati (come carbonili e nitrili). I composti 1,3-dipolari contengono uno o più eteroatomi e possono essere descritti come aventi almeno una struttura mesomerica che presenta un dipolo carico.

Esempi di dipoli lineari, del tipo propargile-allenile:

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Un esempio di un dipolo tipo allile:

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Meccanismo

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I due elettroni π del dipolarofilo e i quattro elettroni π del composto dipolare partecipano ad uno shift concertato, periciclico. L'addizione è stereoconservativa (suprafaciale), e la reazione è quindi una cicloaddizione [2s+4s] simile alla reazione di Diels-Alder.
ATTENZIONE: molti autori usano ancora "cicloaddizione [2+3]", che conta il numero di atomi coinvolti ma NON segue le regole proposte dalla IUPAC (LINK). Invece la IUPAC raccomanda l'uso di "(2+3)" per il numero di atomi coinvolti.

Una condizione affinché una tale reazione avvenga è una certa somiglianza degli orbitali HOMO e LUMO che interagiscono, che dipende dalle energie orbitaliche relative sia del dipolarofilo che del dipolo. Gruppi elettron attrattori sul dipolarofilo normalmente favoriscono un'interazione del LUMO del dipolarofilo con l'HOMO del dipolo che porta alla formazione dei nuovi legami, mentre i gruppi elettron donatori sul dipolarofilo normalmente favoriscono l'interazione inversa. Il diazometano è un composto dipolare elettron ricco che reagisce quindi rapidamente con alcheni elettron poveri, come gli acrilati.
Consiglio la lettura di R. Huisgen, R. Grashey, J. Sauer, Chemistry of Alkenes, Interscience, New York, 1964, 806-877.


La regioselettività della reazione dipenda dagli effetti elettronici e sterici ed è in qualche modo prevedibile. Per esempio, l'addizione di alchini ad azidi, che è un'interessante reazione per la generazioni di librerio di 1,2,3-triazoli tramite la semplice reazioni di due molecole ("click chemistry"), porta a regioisomeri:

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V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599.

La reazione è stata modificata dal gruppo di Sharpless in un processo più regioselettivo, graduale, catalizzato da rame, che non è più una classica cicloaddizione di Huisgen. Un altro approccio preferisce l'uso di un gruppo direzionante elettron attrattore, che è rimosso in seguito:

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D. Amantini, F. Fringuelli, O. Piermatti, F. Pizzo, E. Zunino, L. Vaccaro, J. Org. Chem., 2005, 70, 6526-6529.

Riassumendo, la cicloaddizione 1,3-dipolare permette la produzione di diversi eterocicli a 5 membri. Molte reazioni possono essere condotte con elevata regioselettività e sono state anche pubblicate trasformazioni enantioselettive di substrati prochirali. Alcuni esempi interessanti possono essere ritrovati nella letteratura recente.
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Max Fritz




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