Condensazione aldolica
So già che se cercate troverete qualcosa ma qui si parla di aldolica in modo approfondito e non sommario come nel posto che si trova in questa sezione ma che non dice niente, era solo una richiesta.

In primis parliamo dell'Addizione aldolica

'Aldolo' è un'abbreviazione di aldeide ed alcole. Quando l'enolato di un'aldeide o di un chetone reagisce al carbonio α con il carbonile di un'altra molecola in condizioni basiche o acide per ottenere una β-idrossi aldeide o chetone, questa reazione è chiamata reazione aldolica.

Meccanismo

In condizioni di controllo cinetico, l'addizione aldolica mistra può essere usata per preparare addotti che sono altrimenti difficili da ottenere selettivamente. Questo processo inizia con l'irreversibile generazione di un enolato cinetico, cioè impiegando un base stericamente impedita, una litio ammide quale LDA (litio diisopropilammide). Con un chetone non simmetricamente sostituito, una tale base forte non-nucleofila, stericamente impedita estrarrà un protone dal lato meno impedito. Il transfer di protone è evitato con gli enolati di litio a basse temperatura in solventi eterei, così che l'addizione di un secondo partner carbonilico (chetone o aldeide) produrrà il desiderato prodotto aldolico.

Condensazione aldolica

In alcuni casi, gli addotti ottenuti dall'addizione aldolica possono essere facilmente convertiti (in situ) a composti carbonilici α,β-insaturi, o termicamente o in presenza di una catalisi acida o basica. La formazione di un sistema coniugato è la driving force per questa disidratazione spontanea. Con diversi protocolli, il prodotto della condensazione può essere ottenuto senza isolamento dell'aldolo.

Meccanismo

Scoperta indipendentemente da Charles-Adolphe Wurtz e Alexander Porfyrevich Borodin nel 1872, questa reazione costituisce ieri come oggi un metodo essenziale per la formazione di nuovi legami C-C. Inoltre le unità strutturali aldoliche sono ritrovate in molte molecole importanti, che siano presenti in natura o che siano di sintesi.
Per esempio, la reazione aldolica è stata usata per la produzione in larga scala del pentaeritritolo e per la sintesi del farmaco usato per la cura delle malattie cardiache Lipitor (atorvastatina).

Questa reazione è potente perché unisce due molecole relativamente semplici in una più complessa. La maggiore complessità deriva dal fatto che vengono formati fino a due nuovi entri stereogenici (sul carbonio α e su quello β dell'addotto).
Le moderne metodiche sono capaci non solo di permettere che le reazioni aldoliche procedano con rese elevate ma anche di controllare sia configurazione stereochimica sia relativa che assoluta di questi stereocentri. Questa abilità di sintetizzare selettivamente un particolare stereoisomeri è importante perché diversi stereoisomeri possono avere proprietà chimiche o biologiche totalmente diverse.

Per esempio, unità aldoliche stereogeniche sono specialmente comuni nei polichetidi, una classe di molecole presenti in organismi biologici. In natura, i polichetidi vengono sintetizzati da enzimi che fanno condensazioni di Claisen iterative. I prodotti 1,3-dicarbonilici di queste reazioni possono essere derivatizzati in modo vario per produrre una grande varietà di interessanti strutture. Spesso, tale derivatizzazione comporta la riduzione di uno dei gruppi carbonilici, producendo la subunità aldolica. Alcune di queste strutture hanno proprietà biologiche potenti: il potente immunosoppressre FK506, l'agente anti-tumorale discodermolide, o l'agente antifungino amfotericina B, tanto per citarne alcune. Sebbene le sintesi di molti di questi composti fossero una volta considerate quasi impossibili, la metodologia aldolica si è dimostrata la giusta via per la loro efficiente sintesi in molti casi.
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Sono note forme pià raffinati del meccanismo di tale reazione.
Nel 1957, Zimmerman e Traxler proposero che alcune reazioni aldoliche hanno "stati di transizione a sei membri aventi una conformazione a sedia". Questo è ora noto come modello di Zimmerman–Traxler. Gli enolati E danno origine a prodotti anti, mentre gli enolati Z danno origine a prodotti syn. I fattori che controllano la stereoselettività sono rispettivamente la preferenza per la disposizione dei sostituenti equatorialmente negli stati di transizione a sei membri e l'evitare le interazioni syn-pentano. E e Z si riferiscono alla relazione stereochimica cis-trans tra l'ossigeno dell'enolato che porta il controione positivo ed il gruppo a maggiore priorità sul carbonio alfa. In realtà, solo alcuni metalli quali il litio ed il boro seguono in modo affidabile il modello di Zimmerman–Traxler. Quindi, in alcuni casi, l'esito stereochimico della reazione può essere imprevedibile.

[Immagine: Scheme2.gif]


Il problema del "controllo" nell'addizione aldolica è meglio dimostrato da un esempio. Considerate l'esito di questa ipotetica reazione:

[Immagine: Aldolcontrol1.gif]

In questa reazione, due chetoni asimmetrici stanno per essere condensati usando sodio etossido. La basicità dell'EtONa è tale da non poter deprotonare totalmente entrambi i chetoni, ma può produrre piccole quantità di sodio enolato di entrambi i chetoni. Questo significa che, oltre ad essere potenziali elettrofili aldolici, entrambi i chetoni possono anche agire da nucleofili tramite il loro sodio enolato. Due elettrofili e due nucleofili, quindi, hanno il potenziale di portare a quattro possibili prodotti:

[Immagine: Aldolcontrol2.gif]

Perciò, se uno desidera ottenere solo uno dei prodotti dell'accoppiamento incrociato, deve controllare quale carbonile diventerà l'enolo/enolato nucleofilo e quale rimarrà nella sua forma carbonilica elettrofila.

Il più semplice controllo è quando solo uno dei reagenti ha protoni acidi, e solo questa molecola quindi può formare l'enolato. Per esempio, l'addizione di dietil malonato alla benzaldeide dovrebbe produrre solo un prodotto. Solo il malonato ha idrogeni α, così esso è il partner nucleofilo, mentre la benzaldeide, non enolizzabile, può solo essere l'elettrofilo:

[Immagine: Aldolcontrol3.gif]

Il malonato è particolarmente facile da deprotonare perché la posizione α è a fianco di più di un carbonile. La doppia attivazione rende l'enolato più stabile, così nessuna base forte è richiesta per formarlo. Un'estensione di questo effetto può anche permettere il controllo su quale dei due carbonili reattivi diventa l'enolato sebbene entrambi abbiano idrogeni α. Se un partner è considerabilmente più acido dell'altro, il protone più acido è estratto dalla base e un enolato è formato a quel carbonile mentre il carbonile che è meno acido non è attaccato dalla base. Questo tip di controllo funziona solo se la differenza in acidità è abbastanza grande e non viene usato nessun eccesso di base per la reazione. Un substrato tipico per questa situazione è quando la posizione deprotonabile è attivata da più di un gruppo tipo-carbonile. Esempi tipici includono un gruppo CH2 tra due carbonili o nitrili.


Una soluzione spesso utilizzata è di formare prima l'enolato di un partner, e poi aggiungere l'altro partner sotto controllo cinetico.
Il controllo cinetico cosa è? Significa che la addizione aldolica nel senso in cui è scritta deve essere significativamente più veloce della reazione retro-aldolica inversa. Affinché questo approccio sia efficace, devono essere soddisfatte altre due condizioni; deve essere possibile formare quantitativamente l'enolato di un partner, e la reazione aldolica nel senso in cui è scritta deve essere significativamente più veloce del transfer dell'enolato da un partner all'altro. Tipiche condizioni di controllo cinetico prevedono la formazione dell'enolato di un chetone con LDA a −78 °C, seguita da lenta aggiunta di un'aldeide.
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L'enolato può essere formato usando un base forte ("condizioni hard") o usando un acido di Lewis e un base debole ("condizioni soft"):

[Immagine: Scheme3a.gif]

Affinché avvenga la deprotonazione, il requisito stereoelettronico è che il legame σ Cα-H deve essere in grado di sovrapporsi con l'orbitale π* del carbonile:

[Immagine: Scheme3c.gif]

Sono stati condotti studi approfonditi sulla formazione di enolati in molte diverse condizioni. È ora possibile generare, nella maggior parte dei casi, l'enolato con la geometria desiderata:

[Immagine: Scheme3.gif]

Per i chetoni, la maggior parte delle condizioni di enolizzazione porta ad enolati Z. Per gli esteri, la maggior parte delle condizioni di enolizzazione porta ad enolati E. L'aggiunta dell'HMPA (esametilfosforammide) è nota invertire la stereoselettività della deprotonazione.

[Immagine: 364px-LDA_enolate_HMPA_effect.png]


La formazione stereoselettiva degli enolati è stata razionalizzata tramite il modello di Ireland, sebbene la sua validità sia abbastanza discutibile. Nella maggior parte dei casi, non è noto, ove esistenti, se gli intermedi siano monomerici o oligomerici in natura; tuttavia, il modello di Ireland rimane un utile strumento per la comprensione degli enolati.

[Immagine: Scheme3d.gif]

Nel modello di Ireland, si assume che la deprotonazione proceda tramite uno stato di transizione a sei membri o ciclico monomerico. Il più grosso dei due sostituenti sull'elettrofilo (nel caso sopra, il metile è più grosso del protone) adotta una disposizione equatoriale nello stato di transizione favorito, portando ad una preferenza per gli enolati E. Il modello chiaramente fallisce in molti casi; per esempio, se la miscela di solventi è cambiata da THF a 23% HMPA-THF (come sopra), la geometria dell'enolato è invertita, il che è inconsistente con questo modello e il suo stato di transizione ciclico.

Se un chetone asimmetrico è soggetto all'azione di una base, esso ha il potenziale di formare due enolati regioisomerici (ignorando la geometria dell'enolato). Per esempio:

[Immagine: Enolateregio1.gif]

L'enolato trisostituito è considerato l'enolato cinetico, mentre l'enolato tetrasostituito è considerato l'enolato termodinamico. L'idrogeno α deprotonato per formare l'enolato cinetico è meno impedito, e perciò è deprotonato più velocemente. In generale, olefine tetrasostituite sono più stabili di olegine trisostituite a causa della stabilizzazione iperconiugativa. Il rapporto tra enolati regioisomeri è pesantemente influenzato dalla scelta della base. Per l'esempio sopra, il controllo cinetico può essere stabilito con LDA a −78 °C, dando una selettività di 99:1 enolato cinetico:termodinamico, mentre il controllo termodinamico può essere stabilito con trifenilmetillitio a temperatura ambiente, dando una selettività di 10:90.

In generale, gli enolati cinetici sono favoriti da temperature fredde, condizioni che danno legami metallo-ossigeno relativamente ionici, e rapida deprotonazione usando un debole eccesso di un base forte, stericamente impedita. La base grossa deprotona solo l'idrogeno più accessibile, e le basse temperature e l'eccesso di base impediscono l'equilibrazione al più stabile enolato alternativo dopo l'iniziale formazione dell'enolato. Gli enolati termodinamici sono favoriti da più lunghi tempi di equilibrazione a temperatura più elevate, condizioni che danno legami metallo-ossigeno relativamente covalenti, e l'uso di una quantità di base forte di poco sub-stechiometrica. Usando insufficiente base per deprotonare tutte le molecole carboniliche, gli enolati e i carbonili possono scambiare protoni l'uno con l'altro ed equilibrare verso il loro isomero più stabile. Usando diversi metalli e solventi si pùo avere controllo sulla percentuale di carattere ionici nel legame metallo-ossigeno.
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La reazione aldolica è particolarmente utile perché due nuovi centri stereogenici sono generati in una reazione. È stata condotta una ricerca approfondita per comprendere il meccanismo della reazione ed aumentare la selettività osservata in diverse condizioni di reazione. La convenzione syn/anti è comunemente usata per indicare la stereochimica relativa al carbonio α e β.

[Immagine: 500px-Aldol_syn-anti.svg.png]

La convenzione si applica quando nucleofili quali il propionato (o di ordine superiore) sono addizionati ad aldeidi. Il gruppo R del chetone ed il gruppo R' dell'aldeide sono disposti in una struttura "a zig zag" nel piano del foglio (o schermo in questo caso), e la disposizione degli stereocentri formati è considerata syn o anti, a seconda se essi siamo dalla stessa parte o da parte opposta della catena principale.
I vecchi articoli usano la nomenclatura eritro/treo tipica della chimica dei carboidrati.


Non c'è significativa differenza tra il livello di stereoinduzione osservato con enolati E e Z. Ogni geometria dell'alchene porta primariamente ad una specifica stereochimica relativa nel prodotto, E porta al prodotto anti e Z a quello syn:

[Immagine: EvsEstereoselectivity.gif]

[Immagine: EvsZstereoselectivity2.gif]

Il catione metallico dell'enolato può giocare un grande ruolo nel determinare il livello di stereoselettività nella reazione aldolica. Il boro è spesso usato perché le sue lunghezze di legame sono significativamente più corte di quelle di altri metalli quali litio, alluminio, o magnesio.
Per esempio, i legami boro–carbonio e boro–ossigeno sono lunghi 1.4–1.5 Å e 1.5–1.6 Å, rispettivamente, mentre i tipici legami metallo-carbonio e metallo-ossigeno sono lunghi 1.9–2.2 Å e 2.0–2.2 Å, rispettivamente.
L'uso del boro piuttosto che un metallo "rende più stretto" lo stato di transizione e porta ad una maggiore stereoselettività nella reazione. Quindi la reazione sopra porta ad un rapporto syn:anti di 80:20 usando un enolato di litio comparato al 97:3 usando un enolato di dibutilboro.

La reazione aldolica può esibire uno "stereocontrollo basato sul substrato", in cui la chiralità esistente su entrambi i reagenti influenza l'esito stereochimico della reazione. Questo è stato ampiamente studiato, ed in molti casi, uno può predirre il senso dell'induzione asimmetrica, se non il livello assoluto di diastereoselettività. Se l'enolato contiene uno stereocentro in posizione α, può essere realizzato un eccellente stereocontrollo.

[Immagine: Enolatealphacenter.gif]

Nel caso di un enolato E, l'elemento di controllo dominante è la tensione 1,3-allilica mentre nel caso di un enolato Z è l'evitare le interazioni 1,3-diassiali. Il modello generale è sotto rappresentato:

[Immagine: Enolatealphacentermodel.gif]

Per chiarezza, lo stereocentro sull'enolato è stato epimerizzato; in realtà, l'opposta diastereofaccia dell'aldeide dovrebbe essere quella attaccata. In entrambi i casi, il diastereoisomero 1,3-syn è favorito. Ci sono molti altri esempi di questo tipo di stereocontrollo:

[Immagine: Enolatealphacentereg.gif]

Quando gli enolati attaccano aldeidi con uno stereocentro α, è anche possibile un eccellente stereocontrollo. L'osservazione generale è che gli enolati E esibiscono una selezione della diastereofaccia di tipo Felkin, mentre gli enolati Z esibiscono una selettività anti-Felkin. Il modello generale è sotto rappresentato:

[Immagine: Aldehydealphamodel.gif]

Dato che gli enolati Z devono reagire attraverso uno stato di transizione che contiene o una interazione destabilizzazione syn-pentano o un rotamero anti-Felkin, gli enolati Z esibiscono minori livelli di diastereoselettività in questo caso. Alcuni esempi sono rappresentati sotto:

[Immagine: Aldehydealphaeg.gif]

Se sia l'enolato che l'aldeide contengono entrambi una chiralità pre-esistente, allora l'esito della "doppia stereodifferenziazione" nella reazione aldolica può essere predetta usando un modello stereochimico unito che considera il bias facciale dell'enolato, la geometria dell'enolato, e il bias facciale dell'aldeide. Diversi esempi dell'applicazione di questo modello sono riportati sotto:

[Immagine: Mergedmodel.gif]
Arriviamo ora alla parte che più mi piace e che più mi è nota, affine.
Sintesi organiche "moderne" ora richiedono la sintesi di composti in forma enantiopura. Poiché l'addizione aldolica crea due nuovi stereocentri, possono risultare fino a quattro stereoisomeri.

[Immagine: Evansaldol1.gif]

Sono stati sviluppati molti metodi che controllano sia la stereochimica relativa (cioè, syn o anti, come discusso sopra) sia la stereochimica assoluta (cioè, R o S).

[Immagine: Evansaldol2.gif]

Un metodo universalmente usato è il metodo di Evans che usa acil ossazolidinoni. Sviluppato alla fine degli anni '70 e agli inizi degli anni '80 da David A. Evans e collaboratori, il metodo lavora creando temporaneamente un enolato chirale aggiungendo un ausiliario chirale. La chiralità pre-esistente derivata dall'ausiliario è quindi trasferita all'addotto aldolico facendo una reazione aldolica diastereoselettiva. Subito dopo la rimozione successiva dell'ausiliario, si ottiene lo stereoisomero aldolico desiderato.

[Immagine: Evansaldol3.gif]

Nel caso del metodo di Evans, l'ausiliario chirale attaccato è un ossazolidinone, ed il risultante composto carbonilico è un'immide. Ora è disponibile un numero di ossazolidinoni in entrambe le forme enantiomeriche. Queste possono costare approssimativamente 10–20 US$/grammo, rendendole relativamente costose.

[Immagine: Evansaldol4.gif]

L'acilazione di un ossazolidinone è una procedura conveniente, ed è informalmente riferita come "loading done". Gli enolati Z, che portano ad addotti syn-aldolo, possono essere formati in modo affidabile usando una enolizzazione soft mediata da boro:

[Immagine: Evansaldol5.gif]

Spesso, un singolo diastereoisomero può essere ottenuto tramite una cristallizzazione dell'addotto aldolico. Comunque, addotti anti-aldolo non possono essere ottenuti in modo affidabile con il metodo di Evans. Nonostante il costo e la limitazione a dare solo addotti syn, la superiore affidabilità del metodo, la facilità d'uso, e la versatilità lo rendono il metodo di scelta in molte situazioni. Sono disponibili molti metodi per la rimozione dell'ausiliario:

[Immagine: Evansaldol6.gif]

Mediante la costruzione dell'immide, possono essere fatte sia reazioni aldoliche syn- sia anti-selettive, permettendo l'assemblaggio di tre dei quattro possibili stereoassortimenti: syn selettiva ed anti selettiva:

[Immagine: Evansaldol7.gif]

Nelle reazioni syn-selettive, entrambi i metodi di enolizzazione portano all'enolato Z, come previsto; comunque, l'esito stereochimico della reazione è controllato dallo stereocentro metile, piuttosto che dalla chiralità dell'ossazolidinone. I metodi descritti permettono un assemblaggio stereoselettivo dei polichetidi.
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La reazione aldolica di Mukaiyama è l'addizione nucleofila di silil enol eteri ad aldeidi catalizzata da un acido di Lewis quale il boro trifluoruro o il titanio tetracloruro. La reazione non segue il modello di Zimmerman-Traxler. Carreira ha descritto una metodologia asimmetrica particolarmente utile con silil chetene acetali, degna di nota per i suoi elevati livelli di enantioselettività e lo scopo applicabile a tantissimi substrati.

Il metodo lavora su aldeidi alifatiche non ramificate, che sono spesso poveri elettrofili per i processi catalitici, asimmetrici. Questo può essere a causa della povera differenziazione elettronica e sterica tra le loro enantiofacce.

[Immagine: Acetatealdol2.gif]

L'analogo vinilogo processo aldolico di Mukaiyama può anche essere reso catalitico ed asimmetrico. L'esempio mostrato sotto lavora efficientemente per aldeidi aromatiche (ma non alifatiche) ed si ritiene che il meccanismo coinvolga un dienolato chirale, legato ad un metallo.

[Immagine: Acetatealdol3.gif]


Tornando a parlare della novità introdotta da Evans, come non citare la versione più "recente" ovvero quella che usa il tiazolidintione di Crimmins.
Le rese, le diastereoselettività, e le enantioselettività della reazione sono, in generale, elevate, sebbene non alte come nei casi comparabili di Evans.
Diversamente dagli ausiliari di Evans, comunque, il tiazolidintione può fare reazioni acetato aldoliche (Crimmins, Org. Lett. 2007, 9(1), 149–152) e può produrre addotti "Evans syn" o "non-Evans syn" semplicemente variando la quantità di (−)-sparteina.
Si ritiene che la reazione proceda tramite stati di transizione a sei membri, legati al titanio, analoghi agli stati di transizione proposti per l'ausiliare di Evans.
NOTARE: la struttura della sparteina mostrata sotto è senza un atomo di azoto, quindi è SBAGLIATA.

[Immagine: Crimminsaldol1.gif]
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Reazioni di specie tipo-enolato

1. Regioselettività nella formazione dello ione enolato e reazione

L'importanza degli anioni enolati quali intermedi sintetici è ben stabilita. Malgrado ciò, rimangono dei problemi riguardo la loro selettiva formazione e reazione. Per esempio, le basi enolato di aldeidi sono adatte per subire la reazione aldolica durante la loro formazione, ed i chetoni tipo il 2-eptanone hanno due carboni α, ognuno capace di enolizzazione. La natura ambidentata degli anioni enolato permette anche l'attacco elettrofilo sia all'ossigeno sia al carbonio, ma nella maggior parte delle applicazioni sintetiche è desiderato il legame col carbonio. Infine, gli anioni enolato possono spesso essere formati come stereoisomeri E/Z, ed è stato mostrato che la stereoselettività della reazione, quando vengono creati nuovi centri chirali, dipende dalla configurazione dell'enolato.
Il seguente schema illustra come le condizioni in cui la formazione dell'anione enolato è realizzata possano influenzare la regioselettività della reazione. I due substrati chetonici, il 2-eptanone ed il 2-metilcicloesanone, ognuno possiede carboni α differentemente sostituiti. In ogni caso caso, le miscele di anioni enolato sono generate tramite reazione con una forte base ammide secondaria (LDA è la tipica scelta). Se il chetone è aggiunto ad una soluzione fredda in THF di un eccesso di base, la formazione dell'anione enolato è veloce ed irreversibile (procedura a). D'altra parte, se un legger eccesso del chetone è lasciato rimanere in soluzione, un equilibrio che coinvolge il chetone e le diverse specie enolato viene stabilita (procedura b). All'equilibrio il più stabile anione enolato predominerà. Gli esempi riportati nello schema riportano anche i risultati da una preparazione all'equilibrio in cui il metallo litio nell'LDA è sostituito dal potassio (procedura c).

Formazione regioselettiva degli anioni enolato

[Immagine: enolfmn1.gif]

Diversi importanti principi sono dimostrati qui. Primo, se la specie enolato ha un sostanziale carattere di doppio legame, il doppio legame maggiormente sostituito dovrebbe predominare all'equilibrio, come previsto dalle stabilità degli alcheni sostituiti. Dato che i legami litio-ossigeno sono più covalenti (hanno meno carattere ionico) rispetto ai legami potassio-ossigeno, l'enolato di litio si avvicina maggiormente ad un alchene rispetto all'enolato di potassio. Secondo, il maggiore carattere ionico dell'enolato di potassio pone una carica negativa aumentata sul carbonio α, una condizione che è sfavorita dalla sostituzione del gruppo alchile. Inoltre, l'ordine di stabilità dei carbanioni sostituiti è inversa a quella dei carbocationi grazie al carattere elettron donatore dei gruppi alchilici rispetto all'idrogeno. Infine, la velocità della rimozione del protone da un carbonio α è diminuita dalla sostituzione alchilica, probabilmente a riflettere una combinazione di ingombro sterico (basi ingombrate) e stabilità carbanionica diminuita. In entrambi gli esempi mostrati sopra, le condizioni usate nella procedura (a) sono tipiche della formazione dell'enolato cineticamente favorita, mentre quelle usate nella procedura (b) favoriscono la formazione termodinamica dell'enolato. Le acidità relative fornite dai valori di pKa sono derivate da misure in condizioni all'equilibrio, e riflettono quindi l'acidità termodinamica. Le determinazioni di acidità cinetica richiedono esperimenti di scambio isotopico competitivo.

Questi principi influenzano il decorso delle reazioni di alchilazione di enolati, come mostrato nel seguente schema. Nel primo caso, il 2-metilcicloesanone viene convertito in una miscela termodinamica di enolati, che viene quindi fatta reagire con metile ioduro. Il prodotto maggioritario è il previsto 2,2-dimetilcicloesanone (dal più stabile anione enolato), ma questo viene accompagnato da prodotti di- e trimetilati assieme a circa il 20% di materiale di partenza non reagito. La complessità della miscela di prodotti è dovuta al trasferimento acido-base del protone tra i prodotti alchilati e l'anione enolato non reagito. In altre parole, non appena una piccola quantità (diciamo il 5%) di dimetilcicloesanone si è formata, essa trova sé stessa in soluzione con una concentrazione relativamente elevata di una base forte (il rimanente anione enolato) che può rimuovere un'altro protone α, dando un nuovo anione enolato che è successivamente metilato. Se l'enolato di litio cineticamente favorito è usato invece degli enolati di potassio all'equilibrio, il 2,6-dimetilcicloesanone è il prodotto principale.
La seconda reazione è un'alchilazione intramolecolare che può avvenire in due modi diversi. Se l'enolato cineticamente favorito (rimozione del protone del metile) è formato a bassa temperatura, esso reagisce per riscaldamento formando un anello a sette membri. Alternativamente, la base più debole, potassio t-butossido (in t-butanolo come solvente), genera una miscela all'equilibrio di enolati che eventualmente reagiscono tramite alchilazione intramolecolare. L'α'-enolato termodinamicamente favorito predomina, e l'alchilazione risultante genera un anello a cinque membri.

Esempi di alchilazione selettiva di enolati

[Immagine: enolfmn2.gif]

Un altro aspetto dell'alchilazione di un anione enolato, non ancora affrontato, è la possibilità di legame elettrofilo all'ossigeno. Un esempio di tale comportamento è mostrato sotto.

[Immagine: enolfmn3.gif]

A causa della sostanziale carica negativa sull'ossigeno degli anioni ambidentati, ci si potrebbe aspettare che l'O-alchilazione sia una regola piuttosto che un'eccezione. Questo, infatti, è vero quando sali di enolati totalmente o ampiamente ionizzati vengono fatti reagire con forti elettrofili. La ionizzazione degli enolati è facilitata da solventi con alte costanti dielettriche, come il DMSO e al DMF, specialmente per i sali con i cationi potassio e cesio. Come mostrato nella parte inferiore del secondo schema, gli ossigeni negativamente caricati del DMSO si raggruppano attorno ad un catione, fornendo sostanziale stabilizzazione per solvatazione. Una tale solvatazione per l'anione enolato non esiste, lasciandolo aperto alla reazione con un elettrofilo. Gli enolati di litio hanno un carattere significativamente covalente nel legame metallo-ossigeno, e questo ritarda l'attacco elettrofilo all'ossigeno.
Solventi eterei come il THF ed il DME (dimetossietano o glyme) sono comunemente ustai per le alchilazioni perché sono inerti alla basi forti e dissolvono i sali di enolato più efficacemente degli idrocarburi. L'etere difunzionale DME è specialmente efficace nel solvatare i cationi; e questo fatto ha portato alla preparazione di polieteri ciclici, noti come eteri corona, che sono agenti solvatanti estremamente potenti. Gli eteri corona possono essere aggiunti a soluzioni del sale di enolato per aumentarne la loro ionizzazione. Inoltre, la dimensione dell'etere corona può essere fatto su misura per adattarsi al catione che è stato usando, fornendo addizionale controllo sul decorso delle reazioni di enolati.

2. Preparazione e reazioni dei silil enol eteri

Un modo di preparare intermedi anioni enolati selettivi è di prima intrappolare ed isolare essi come silil enol eteri. Questi composti relativamente stabili possono quindi essere usati per generare anioni enolato isomericamente puri, o in alcuni casi come nucleofili enolici. Nello schema seguente, la prima reazione illustra la formazione di una miscela di silil enol eteri in condizioni all'equilibrio. Se un'elevata proporzione dell'isomero minoritario è desiderata, l'enolato di litio cineticamente favorito può essere preparato e quenchato con trimetilsilil cloruro. In entrambi i casi la miscela del silil etere può essere separata per distillazione. Una volta che l'isomero silil etere puro è in mano, esso può essere usato per generare il corrispondente enolato di litio nella maniera mostrata. Le reazioni di alchilazione di questi enolati produce quindi prodotti puri regioisomerici.

[Immagine: silethr1.gif]

Sono sono riportati altri due esempi dell'uso diretto dei silil enol eteri.

[Immagine: silethr2.gif]

Dato che i silil eteri non sono reattivi come gli anioni enolati, gli elettrofili con cui essi si combiano deve essere resi più reattivi. Quando sono usati carbonili elettrofili, questi può essere realizzato tramite catalizzatori acidi di Lewis, come mostrato.
3. Enammine come surrogati dell'anione enolato

La formazione di enammine tramite reazione di amine secondarie con aldeidi o chetoni verrà descritta in modo più approfondito a breve. Il doppio legame dell'enammina trasmette il carattere nucleofilo dell'azoto al carbonio α, in un modo vinilogo. A causa della risultante nucleofilicità ambidentata delle enammine, le reazioni con gli elettrofili possono avvenire sia all'azoto che al carbonio. Le enammina derivata dalle aldeidi sono di solito alchilate all'azoto, un decorso non desiderabile per la maggior parte delle applicazioni sintetiche. I chetoni danno significativa C-alchilazione, il decorso termodinamicamente favorito, come dimostrato da G. Stork (Columbia). Lo ione imminio creato tramite C-alchilazione non puà reagire ulteriormente, ed è facilmente idrolizzato a chetone alchilati. Questo è particolarmente utile se i prodotti di dialchilazione devono essere evitati. Perciò, nel primo esempio, la metilazione diretta dell'anione enolato da questo chetone dà quantità significative del prodotto dimetile, a causa dello scambio di protone dell'enolato. Come mostrato, la via tramite enammina dà solo il prodotto mono-metilato.
Il secondo esempio dimostra che le enammine possono essere acilate bene così come alchilate. Infatti, la natura reversibile dell'acilazione rimuove il problema della competitiva N-acilazione. Questo caso illustra anche la tendenza generale a formare l'enammina meno sostituita quando due diversi siti α sono presenti case also illustrates the general tendency to form the least substitute. La coniugazione della coppia di elettroni non legante con gli elettroni π del doppio legame forza i sostituenti alchilici sull'azoto a giacere nello stesso piano come il doppio legame. Come risultato la sostituzione del doppio legame porta ad un aumento dell'ingombro sterico con i sostituenti all'azoto. L'amina ciclica secondaria a cinque membri pirrolidina è diffusamente usata per le reazioni dell'enammine, in parte perché quest ingombro sterico è minimizzato.

[Immagine: enamine3.gif]

Come notato, l'N-alchilazione delle enammine è comune per le aldeidi ed alcuni chetoni. Le reazioni di addizione di Michael evitano questo problema grazie alla loro reversibilità. Il terzo esempio mostra una tale reazione, e sotto viene mostrato anche un possibile meccanismo. L'intermedio derivato dalla C-alchilazione è termodinamicamente più stabile della specie derivata dalla N-alchilazione, così esso predomina all'equilibrio. Entrambe le cariche in questo intermedio sono stabilizzate tramite delocalizzazione, e l'idrolisi rapidamente lo converte nel prodotto aldeide-estere. Una interessante alternativa è la chiusura d'anello a composto enol etere neutro (mostrato nel riquadro blu ombreggiato) che dovrebbe anche essere idrolizzato allo stesso prodotto.

[Immagine: enamine4.gif]

4. Anioni di immine ed idrazoni

Un'altra via di aggirare alcuni degli aspetti indesiderati della chimica degli anioni enolato è sostituire l'ossigeno di una aldeide o chetone con un amino gruppo primario, in altre parole, convertire la funzione carbonilica in una immina. I derivati imminici sono relativamente facili da preparare, a partire da un'aldeide o chetone e da un'amina primaria o da un'idrazina. La funzione C=N risultante non attiva i gruppi α-C-H così efficacemente come una funzione carbonilica, ma basi davvero forti come l'LDA, gli alchillitio ed i reagenti di Grignard convertiranno le immine nelle loro basi coniugate enammidi in modo quantitativo. Questa reazione generale è mostrata nel riquadro verde ombreggiato sotto.

[Immagine: imanion.gif]

Tre schemi dell'uso delle basi enammidiche nella sintesi sono mostrati sotto. I primi due esempi usano derivati aldeidici, e se si tentasse di fare queste reazioni con l'anione enolato dell'aldeide solamente, ne risulterebbe una dimerizzazione dell'aldolo. La funzione C=N delle immine è un povero accettore di nucleofili, così non assume un tale ruolo nella reazioni tipo aldoliche. La terza reazione è una condensazione aldolica in cui un chetone serve da donatore. Se dei sali di rame(I) sono introdotti prima che l'aldeide insatura è aggiunta alla soluzione dell'enammide, avviene una addizione coniugata in preferenza all'addizione 1,2-aldolica.
Sensa schei né paura ma coa tega sempre dura
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Dott.MorenoZolghetti




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