(-)-D-eritro-sfingosina
Riprendo qui il discorso fatto altrove sulla sfingosina, ma ovviamente in termini puramente sintetici. Riporto per il momento una delle vie di sintesi.
Ce ne sono molte altre ovviamente.

Vediamo di fare prima una premessa.

[Immagine: sfingosina1.png] (1)

Gli sfingolipidi che si ritrovano in natura sono importanti lipidi derivati strutturalmente dalla (-)-D-eritro-sfingosina (1). Gli sfingolipidi sono composti da tre classi di lipidi: ceramidi, sfingomieline e glicosfingolipidi1.

[Immagine: sfingosinaceramide.png] ceramidi

[Immagine: sfingosinasfingomielina.png] sfingomieline

[Immagine: sfingosinaglicosfingolipidi.png] glicosfingolipidi

Gli sfingolipidi possono essere isolati da membrane cellulari e tessuti neurali. Le loro attività biologiche sono state associate al controllo della crescita, alla maturità, alla sopravvivenza, e alla morte delle cellule. E in modo sorprendente, gli sfingolipidi hanno mostrato una promettente efficacia nella soppressione della crescita delle cellule cancerose2. In aggiunta allo scopo di curare male, le relative N-acilsfingosine (ceramidi) sono già diffusamente usate in campo cosmetico come ingredienti attivi per aumentare la coesione cellulare della pelle3.

Le attività biologiche versatili degli sfingolipidi rendono quest'ultimi una ricerca preziosa per la chimica di sintesi. Sin dalla risoluzione della struttura della D-eritro-sfingosina fatta da Jenny e Grob4, più di 50 sintesi della sfingosina sono state divulgate5. Di queste, gli approcci più economici usano la L-serina come materiale di partenza6. Il beneficio di questa strategia trae origine dalla presenza di un gruppo idrossile e di un gruppo amino così come dalla presenza di uno stereocentro sulla serina. Comunque, la facilità con cui la serina racemizza sia in condizioni acide sia in condizioni basiche limita la sua applicazione alla sintesi della (-)-D-eritro-sfingosina di elevata enantiopurezza (ee >99%).
Garner et al. hanno provato una sintesi corta ed efficace della sfingosina tramite un'addizione stereocontrollata di un alchinil litio alla ossazolidin aldeide 3, un intermedio chiave, seguita dalla riduzione nelle condizioni di Benkeser usando litio in etilamina ed infine da deprotezione7. Comunque, è stato difficile ottenere l'intermedio chiave 3 con un'enantiopurezza davvero elevata (solo 95-98%)8.

[Immagine: sfingosinagarnerssynthesis.png]

Una strategia più pratica riportata da Koskinen9 traeva vantaggio dalla reazione di Horner-Wadsworth-Emmons per preparare un enone 7 da un chetofosfonato molto enantiopuro derivato dalla L-serina 6. Sebbene i tentativi iniziali comportavano racemizzazione dell'enone 7 prodotto, è stato trovato che K2CO3/MeCN era un ottimo sistema base/solvente per superare il problema della racemizzazione.

[Immagine: sfingosinasynthesisviaHWH.png]

Condizioni: (i) n-BuLi/Dimetilmetilfosfonato/THF (ii) C13H27CHO/K2CO3/MeCN (iii) L-Selectride/THF (iv) 1N HCl

Quale importante metodo di olefinazione, la cross metathesis è stata dimostrato da Somfai10 e Basu11 essere un'efficace strategia per sintetizzare la sfingosina a causa della sua delicatezza ed elevata selettività che ha portato solo all'alchene trans. Comunque, un eccesso di pentadecene è stato incorporato per evitare l'omo-metatesi dei substrati.

[Immagine: sfingosinaviacross-metathesis.png]

Liebeskind et al. hanno inventato una sintesi estremamente blanda di chetoni tramite il cross coupling di tiolo esteri ed acidi boronici12. Questa nuova reazione utilizza palladio(0) catalitico per attivare gli esteri tiolici tramite un'iniziale addizione ossidativa del legame carbonile-zolfo. Il risultante complesso R1COPdL2SR possiede un forte legame Pd-S che permette solo a forti reagenti nucleofili come gli organolitio, -magnesio o -zinco di effettuare una transmetallazione ed una eliminazione riduttiva che conduce al prodotto, il chetone13. L'introduzione di un carbossilato di Cu(I) nella reazione di Liebeskind-Srogl fornisce una duplice attivazione dei tiol esteri e degli acidi boronici tramite interazioni soft-soft (S-Cu) e hard-hard (O-B), che sono mostrate sotto come stati di transizione proposti per questa reazione. Con questa duplice attivazione tramite un carbossilato di Cu(I), i tiol esteri si accoppiano efficacemente con gli acidi boronici o con gli organostannani producendo chetoni.

[Immagine: sfingosinaliebeskind-srogl.png]

Basandosi sullo stesso principio, il gruppo di Liebeskind ha sviluppato una serie di cross-coupling basati sugli organozolfo per sintetizzare alchini14, nitrili15, eterocicli sostituiti16, ammidine funzionalizzate17 così come pirimidine sostituite tramite un interessante catalizzatore variabile18.

[Immagine: sfingosinaliebeskingthio-organiccross-coupling.png]

Recentemente, il laboratorio di Liebeskind ha esteso questo principio sviluppando una sintesi di chetoni peptidici con enantipurezza elevate19. Lo sviluppo fortunato di questa metodologia è stato basato sullo screening di diversi ligandi di supporto. L'aggiunta di un trietil fosfito (POEt3) come ligando di supporto è stato in grado di sopprimere la reazione parassita di decarbonilazione. Quale approccio davvero blando, questa reazione è stata condotta a temperatura ambiente in assenza di base. Questa metodologia neutra ed efficace è stata in grado di produrre diversi α-amino chetoni e chetoni peptidici con elevate enantiopurezze senza racemizzazione.

[Immagine: sfingosinasynthesishighepketone.png]

L'analisi retrosintetica della (-)-D-eritro-sfingosina è presentata qui sotto. La chiave per generare la sfingosina ad elevata enantiopurezza dalla L-serina è l'efficace costruzione di un enone A senza racemizzazione che può essere realizzata tramite cross coupling del tiol estere della serina con l'acido trans-1-pentadecenil boronico.

[Immagine: sfingosinaretrosynthesis.png]
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Mario, al-ham-bic
Sintesi del derivato tiol estereo della L-Serina

Durante il corso degli studi sulla sintesi del chetone peptidico, fu riscontrata una forte racemizzazione durante la preparazione del tiol estere peptidico quando veniva usata la DCC quale agente disidratante. Fortunatamente, questo problema fu risolto sia tramite l'aggiunta di HOBt quale agente di soppressione di racemizzazione sia usando un eccesso di tiofenolo. Seguendo lo stesso protocollo, in presenza di 1.05 equiv. di DCC ed 1.0 equiv. di HOBt, l'N-Boc-L-Serina è stata accoppiata con il tiofenolo (2.0 equiv.) producendo l'N-Boc-L-Ser-SPh con una resa elevata (89%) senza racemizzazione (ee >99%).

[Immagine: sfingosinatiolestereserina1.png]

With the development of standard conditions to prepare the L-serine derived
thiophenyl ester, a typical selection of protected serines was converted to the
corresponding thiophenyl esters from good to excellent yields (Table 1).

[Immagine: sfingosinatiolestereserina2.png]

Un tentativo iniziale di unire tramite cross coupling l'N-Boc-L-Ser-SPh e gli acidi trans-1-pentadecenil boronici ha dato una bassa resa del chetone 16d (35%). Sebbene la sostituzione del THF con THF/esani (1:1) quale sistema solvente ha aumentato fortemente la resa (75%), l'estensione di questa reazione su più larga scala (0.5 g) ha fallito nel dare una resa soddisfacente (<20%).

[Immagine: sfingosinatiolestereserina3.png]

Questa osservazione suggerì che un appropriato gruppo protettivo per la funzione 1-OH era necessario per ottenere un buon cross coupling. Una O-sililazione di 14d fu condotta usando TBSCl/TEA in CH2Cl2. Sfortunatamente, una significativa racemizzazione è avvenuta durante il processo di sililazione (>5%). Cambiando il solvente (DMF), la racemizzazione è precipitata a solo il 2%. I tentativi di usare la DIPEA o K2CO3 come base ha accentuato la racemizzazione. Infine, impiegando N-metil morfolina (NMM) come base in DMF ha fornito il prodotto sililato richiesto 17d con una resa eccellente in meno di 30 minuti senza racemizzazione (ee >99%).

[Immagine: sfingosinatiolestereserina4.png]


Reazioni di Cross Coupling

Un'indagine è stata condotta per valutare l'efficienza del cross coupling di diverse serine N-protette tiofenil estere l'acido trans-1-pentadecenil boronico 15. Nella tabella sono riportati i risultati finali del cross coupling. Da una tipica selezione di gruppi protettivi del gruppo amino, questo cross coupling ha dimostrato reattività davvero buone per quanto concerne i gruppi protettivi, ad eccezione del gruppo tritile, ingombrato. Dei tiol esteri protetti studiati, il mono N-Boc-O-TBS L-serina tiofenil estere 17d ha dato la più elevata resa di chetone 18d in meno di 6 h a temperatura ambiente (94%). In aggiunta alal resa, l'enantiopurezza dei chetoni è stata interessante. Fortunatamente, non è stata riscontrata alcuna racemizzazione dall'analisi dei prodotti tramite HPLC chirale quando comparati alle loro miscele raceme.

[Immagine: sfingosinacrosscoupling.png]


Riduzione asimmetrica

Avendo ottenuto un chetone di elevata enantiopurezza, il lavoro successivo fu concentrato sulla riduzione asimmetrica dell'enone nel corrispondente amino alcole anti. Come si può notare l'enone 16d reca un potenziale gruppo idrossile in beta adiacente al chetone,
il quale può essere utilizzato per indurre una riduzione diastereoselettiva.
Infatti, il controllo tramite chelazione 1,3 è una strategia comune per dirigere una riduzione diastereoselettiva del chetone che possiede un gruppo idrossile beta. Usando un agente chelante dialchilboro, Shapiro realizzò una riduzione syn-selettiva del chetone generando quale prodotto un diolo 1,3-syn20.

[Immagine: sfingosinaasymmetricreduction.png]

Al contrario, Evans et al. impiegarono triacetossiboroidruro per ottenere una riduzione anti-selettiva da un substrato aciclico, un beta-idrossichetone21.

[Immagine: sfingosinaantireductionketone.png]

Ispirandosi alla riduzione controllata tramite chelazione 1,3 ci si aspettava di ottenere o l'amino alcole anti o quello syn protetto impiegando le condizioni di riduzione di cui sopra. Comunque, entrambi i metodi portarono alla selettività anti desiderata.

[Immagine: sfingosinaenonereduction.png]

Sebbene il sistema Et2BOMe/NaBH4 desse una anti selettività decente (13:1), l'analisi HPLC dei prodotti mostrò la presenza di quattro isomeri distinti. Un'indagine ulteriore rivelò che l'enone 16d conteneva l'1% dell'altro enantiomero. Esso produceva la racemizzazione riscontrata durante il processo di desililazione. Al fine di eliminare il problema della racemizzazione, venne condotta una desililazione mediata da TBAF. Sfortunatamente, essa dava una miscela abbastanza disordinata di prodotti. Altri sforzi vennero tentati per aumentare l'esito come cambiare il solvente, abbassare la temperatura, e aumentare la concentrazione di HCl. Sfortunatamente, una perdita di chiralità >1% fu inevitabile.

[Immagine: sfingosinaracemization.png]

Questi risultati deludenti fanno riflettere e conducono alla ricerca di un nuovo metodo di riduzione diastereoselettivo basato sul substrato 18d piuttosto che sull'alcole desililato 16d.
Hoffman et al. svilupparono sintesi estremamente diastereoselettive sia di 1,2-amino alcoli syn sia anti dalla riduzione di α-amino chetoni N-protetti22, a seconda della natura dei gruppi protettivi del gruppo amino.

[Immagine: sfingosinaketonereduction.png]

Lo stato di transizione della anti-selettività risultante fu suggerita dagli autori della sintesi. Si tratta di un'addizione stereoselettiva a cinque membri controllata da chelazione. Il primo equivalente di LiAl(OtBu)3H deprotona l'NH del carbammato, una successiva chelazione formerà un anello a cinque membri così che il secondo equivalente di LiAl(OtBu)3H preferirà addizionarsi alla faccia meno ingombrata. L'effetto complessivo porta ad un amino alcole anti.

[Immagine: sfingosinareductionTS.png]

Seguendo l'approccio di Hoffman, il prodotto di cross coupling 18d è stato ridotto tramite LiAl(OtBu)3H in etanolo a -78 ºC a dare l'alcole 19. Con grande sorpresa, fu ottenuta una eccellente anti diastereoselettività (97:3) oltre ad una straordinaria resa (96%).

[Immagine: sfingosinaanti-selectivereduction.png]
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