Derivati degli acidi carbossilici
1. Background e Proprietà

L'importante classe di composti organici noti come alcoli, fenoli, eteri, amine ed alogenuri è formata da gruppi alchile e/o arile legati a dei sostituenti idrossile, alcossile, amino e alogeno rispettivamente. Se questi stessi gruppi funzionali sono attaccati ad un gruppo acile (RCO–) le loro proprietà vengono sostanzialmente mutate, ed essi sono designati come derivati degli acidi carbossilici. Gli acidi carbossilici hanno un gruppo idrossile legato ad un gruppo acile, e i loro derivati funzionali sono preparati per sostituzione del gruppo idrossile con sostituenti, quali alogeno, alcossile, amino e acilossi.
La seguente tabella elenca alcuni derivati rappresentativi ed i loro b.p. oltre ad altre proprietà interessanti ed importanti. Anche un'aldeide ed un chetone di equivalente peso molecolare sono elencati per paragone. I b.p. sono dati per 760 torr (pressione atmosferica), e quelli elencati come intervallo sono stimati dai valori ottenuti a pressioni inferiori. Come notato in precedenza, il b.p. relativamente alto degli acidi carbossilici è a causa dell'estesa dimerizzazione tramite legami ad idrogeno. Simili legami ad idrogeno avvengono tra le molecole di ammidi primarie e secondarie (ammidi aventi almeno un legame N–H), e i primi tre composti nella tabella servono come esempi di legami ad idrogeno.

CH3(CH2)2CO2H
acido butanoico PM: 88
b.p.: 164 ºC Solubilità in acqua: molto solubile

CH3(CH2)2CONH2
butanammide PM: 87
b.p.: 216-220 ºC Solubilità in acqua: solubile

CH3CH2CONHCH3
N-metilpropanammide PM: 87
b.p.: 205 -210 ºC Solubilità in acqua: solubile

CH3CON(CH3)2
N,N-dimetiletanammide PM: 87
b.p.: 166 ºC Solubilità in acqua: molto solubile

HCON(CH3CH2CH3
N-etil,N-metilmetanammide PM: 87
b.p.: 170-180 ºC Solubilità in acqua: molto solubile

CH3(CH2)3CN
pentanonitrile PM: 83
b.p.: 141 ºC Solubilità in acqua: leggermente solubile

CH3CO2CHO
anidride etanoica metanoica PM: 88
b.p.: 105-112 ºC Reagisce con l'acqua

CH3CH2CO2CH3
metile propanoato PM: 88
b.p.: 80 ºC Solubilità in acqua: leggermente solubile

CH3CO2C2H5
etile etanoato PM: 88
b.p.: 77 ºC Solubilità in acqua: moderatamente solubile

CH3CH2COCl
propanoile cloruro PM: 92.5
b.p.: 80 ºC Reagisce con acqua

CH3(CH2)3CHO
pentanale PM: 86
b.p.: 103 ºC Solubilità in acqua: leggermente solubile

CH3(CH2)2COCH3
2-pentanone PM: 86
b.p.: 102 ºC Solubilità in acqua: leggermente solubile


Le ultime nove voci nella tabella sopra non possono fungere da donatori di legami ad idrogeno, così i dimeri e gli aggregati legati tramite idrogeno non sono possibili. I b.p. relativamente alti delle equivalenti ammidi terziarie e dei nitrili sono probabilmente a causa della elevata polarità di questa funzioni. Inoltre, se non è presente il legame ad idrogeno, i b.p. di composti di dimensioni comparabili si correlano ragionevolmente bene con i loro momenti dipolari.

2. Nomenclatura

Tre esempi di gruppi acile aventi nomi specifici sono stati notati in precedenza. Questi sono spesso usati nei nomi comuni dei composti. Nei seguenti esempi i nomi IUPAC sono codificati tramite colori, ed i nomi comuni sono dati tra parentesi.

• Esteri: Il gruppo alchile è nominato per primo, seguito da un nomer derivato per il gruppo acile, il suffisso oico o ico nel nome dell'acido è sostituito da ato.
Ad esempio il CH3(CH2)2CO2C2H5 è l'etile butanoato (o etile butirrato).
Gli esteri ciclici sono chiamati lattoni. Una lettera greca identifica la posizione dell'ossigeno sulla catena alchilica rispetto al gruppo carbonilico carbossile.

• Alogenuri acilici: Il gruppo acile è nominato per primo, seguito dal nome dell'alogeno come parola separata.
Ad esempio il CH3CH2COCl è il propanoile cloruro (o propionile cloruro).

• Anidridi: La parola separata "anidride" è usata per prima, seguita dal nome dell'acido o degli acidi correlati.
Ad esempio il (CH3(CH2)2CO)2O è l'anidride butanoica & CH3COOCOCH2CH3 è l'anidride etanoica propanoica (o anidride acetica propionica).

• Ammidi: Il nome dell'acido correlato è usato per primo e il suffisso dell'acido oico o ico è sostituito da ammide (solo per ammidi primarie).
Ad esempio CH3CONH2 è l'etanammide (o acetammide).
Le ammidi secondarie & terziarie hanno sostituenti alchilici sull'atomo di azoto. Queste sono designate tramite il termine o i termini "N-alchil" all'inizio del nome.
Ad esempio CH3(CH2)2CONHC2H5 è l'N-etilbutanammide; & HCON(CH3)2 è l'N,N-dimetilmetanammide (o N,N-dimetilformammide).
Le ammidi cicliche sono chiamate lattami. Un lettera greca identifica la posizione dell'azoto sulla catena alchilica rispetto al gruppo carbonilico carbossile.

• Nitrili: I nitrili aciclici semplici sono nominati aggiungendo nitrile come suffisso al nome dell'alcano corrispondente (stesso numero di atomi di carbonio).
La numerazione della catena inizia con il carbonio del nitrile. Comunemente, le terminazioni acido -oico o -ico dell'acido carbossilico corrispondente sono sostitute da onitrile.
Un sostituente nitrile, ad esempio su un anello, è chiamato carbonitrile.
Ad esempio (CH3)2CHCH2C≡N è il 3-metilbutanonitrile (o isovaleronitrile).
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Reazioni

1. Sostituzione del gruppo acile

Questa è probabilmente la sola più importante reazione dei derivati degli acidi carbossilici. La trasformazione complessiva è definita tramite la seguente equazione, e può essere classificata o come una sostituzione nucleofila al gruppo acile o come un'acilazione di un nucleofilo. Per alcuni reagenti nucleofili la reazione può assumere anche altri nomi. Se il Nuc-H è l'acqua la reazione è spesso chiamata idrolisi, se il Nuc–H è unn alcole la reazione è chiamata alcolisi, e per l'ammoniaca e le amina è chiamata aminolisi.

[Immagine: acylsub1.gif]

I diversi derivati degli acidi carbossilici hanno reattività molto differenti: gli acil cloruri e bromuri sono i più reattivi e le ammidi i meno reattivi, come notato nel seguente elenco ordinato qualitativamente. Il cambiamento nella reattività è drammatico. In sistemi solvente omogenei, la reazione degli acil cloruri con l'acqua avviene rapidamente, e non richiede riscaldamento o catalisi. Le ammidi, d'altra parte, reagiscono con l'acqua solo in presenza della catalisi di un acido o una base forte e di un riscaldamento esterno.

Reattività: alogenuri acilici > anidridi >> esteri ≈ acidi >> ammidi

A causa di queste differenze, la conversione di un tipo di derivato dell'acido in un altro è generalmente limitata a quelle sottolineate nel seguente schema. I metodi per la conversione degli acidi carbossilici in questi derivati sono già stati mostrati in precedenza, ma le preparazioni delle ammidi e delle anidridi non erano generali e richiedevano forte riscaldamento.
Gli acidi carbossilici stessi non sono una parte essenziale di questo schema, anche se tutti i derivati mostrati possono essere idrolizzati allo stato di acido carbossilico (formule e frecce di reazione in blu chiaro). L'idrolisi base-catalizzata produce i sali carbossilato.

[Immagine: acylsub2.gif]

Una sintesi migliore e più generale delle anidridi può essere effettuata dai cloruri acilici, e le ammidi sono facilmente preparate da qualsiasi derivato più reattivo di esse. Esempi specifici di queste conversione sono mostrati sotto.

[Immagine: acylsub3.gif]

[Immagine: acylsub4.gif]

[Immagine: acylsub5.gif]

Prima di procedere ulteriormente, è importante riguardare il meccanismo generale tramite cui questi trasferimenti di acile o reazioni di acilazione avvengono. Inoltre, un lettore attento potrebbe essere bene confuso dalla semplicità di queste reazioni di sostituzione nucleofila. Del resto, era stato notato in precedenza che gli alogeni legati ad atomi di carbonio ibridizzati sp2 o sp di solito non subiscono reazioni di sostituzione con reagenti nucleofili. Quindi, tali reazioni di sostituzione di alcoli ed eteri son rare, eccetto in presenza di forti acidi minerali. Chiaramente, il meccanismo attraverso cui le reazioni di acilazione avvengono deve essere diverso dalle procedure SN1 ed SN2 descritte prima.
In qualsiasi reazione di sostituzione due cose devono succedere. Il legame dal substrato al gruppo uscente deve essere rotto, e un legame verso il gruppo sostituente deve essere formato. La tempistica di questi eventi può variare con il sistema reagente. Nelle reazioni di sostituzione nucleofila di composti alchilici sono stati osservati esempi di rottura del legame che precedevano la formazione del legame (meccanismo SN1), ed esempi di rottura del legame e formazione del legame che avvenivano simultaneamente (meccanismo SN2). D'altra parte, per la maggior parte dei casi di sostituzione elettrofila aromatica la formazione del legame precedeva la rottura del legame.

Come illustrato nel seguente schema, le reazioni di acilazione generalmente avvengono tramite un processo di addizione-eliminazione in cui un reagente nucleofilo si lega al carbonio elettrofilo del carbonile per creare un intermedio tetraedrico. Questo intermedio tetraedrico subisce quindi un'eliminazione per fornire i prodotti. In questo meccanismo a due stadi la formazione del legame avviene prima della scissione del legame, e l'atomo di carbonio carbonili subisce un cambiamento di ibridazione da sp2 ad sp3 e di nuovo indietro. La semplicità con cui i reagenti nucleofili si addizionano al gruppo carbonile è stata notata in precedenza per le aldeidi ed i chetoni.

[Immagine: acylmch1.gif]

Variazioni acido- e base-catalizzate di questo meccanismo sono mostrate nello schema sottostante.

[Immagine: acylmch2.gif]

[Immagine: acylmch3.gif]

Inoltre, un esempio specifico di formazione dell'acile cloruro dalla reazione di un acido carbossilico con tionile cloruro è mostrato sotto. Il numero dei passaggi individuali in questi meccanismi varia, ma la caratteristica essenziale della trasformazione complessiva è quella di una addizione seguita da eliminazione.

[Immagine: acylmch4.gif]

I catalizzatori acidi agiscono aumentando l'elettrofilicità del reagente acilico; invece, i catalizzatori basici agiscono sul reagente nucleofilo aumentando la sua reattività. Nella teoria tutti i passaggi sono reversibili, ma nella pratica molte reazioni di questo tipo sono irreversibili nonostante cambiamenti nei reagenti e nelle condizioni vengano fatti. La formazione acido-catalizzata di esteri da acidi carbossilici ed alcoli, descritta in precedenza, è un buon esempio di una reazione di acilazione reversibile, essendo i prodotti determinati dall'addizione o dalla rimozione di acqua dal sistema. Anche la reazione di un cloruro acilico con un alcole fornisce un estere, ma questa conversione non può essere invertita tramite aggiunta di HCl alla miscela di reazione.

Meccanismi della scissione di un estere

I comuni meccanismi acido- o base-catalizzati per l'idrolisi di un estere, che procedono attraverso un intermedio tetraedrico, sono stati classificati rispettivamente come AAc2 e BAc2. Questa notazione si riferisce alla natura del catalizzatore (acido o base), al legame C–O che viene rotto (acile-ossigeno o alchile-ossigeno) ed alla molecolarità del rate-determining step (kr), come riassunto nel seguente schema. Le equazioni che illustrano i due meccanismi acido-catalizzati non comuni, AAl1 ed AAc1, sono mostrati in fondo.

[Immagine: estrhyd.gif]

I semplici etile e metile esteri possono reagire con i nucleofili negativamente carichi in due modi.

Primo, tramite il comune meccanismo BAc2. Questa sequenza porta ad un trasferimento di acile, a seconda delle velocità relative della reazione, come mostrato sotto.

Secondo, il nucleofilo può reagire tramite sostituzione SN2 del carbossilato dal sostituente alchilico dell'estere (il meccanismo BAl1 mostrato nella seconda equazione sotto).

[Immagine: estr_nuc.gif]

L'idrolisi base-catalizzata e lo scambio dell'estere avvengono facilmente, in parte perché sia il nucleofilo che reagisce (HO o RO) sia il gruppo uscente alcossido hanno stabilità simili, ed anche perché l'intermedio anionico tetraedrico è formato in modo relativamente facile. In termini di costanti di velocità mostrate qui, k–1 è comparabile con k2, e k1/k–1 non è piccola in modo proibitivo. D'altra parte, i buoni nucleofili che sono basi deboli, come Cl e Br saranno essenzialmente non reattivi perché k1/k–1 e k2/k–1 dovrebbero essere molto piccoli (<10–15), come stimato dai valori di pKa.

Il cammino di reazione SN2 richiede un forte reagente nucleofilo, dato che il carbossilato non è un gruppo uscente eccezionalmente buono. In solventi polari aprotici gli anioni alogenuro sono una scelta efficace per la scissione degli esteri metilici ed etilici, e i sali dei metalli alcalini cloruro e bromuro dealchilano sia gli esteri metilici che etilici in solventi come DMSO, DMF ed HMPTA. Quindi, l'influenza dei sostituenti sulle velocità delle reazioni SN2, permette la scissione selettiva dei metil esteri comparata con le loro controparti etile. Peerciò, NaCN in HMPTA scinde i metil esteri in presenza di etil esteri, e CH3CO2NH4 effettua una simile conversione in DMSO caldo.
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Dott.MorenoZolghetti, giova95
Finora non abbiamo spiegato la marcata variazione, notata sopra, nella reattività dei diversi derivati degli acidi carbossilici. I sostituenti caratteristici del carbonile in questi composti sono: cloro (acil cloruri), acilossi (anidridi), alcossi (esteri) ed amino (ammidi). Tutti questi sostituenti hanno legami che derivano da atomi di elettronegatività relativamente elevata (Cl, O & N). Essi sono quindi induttivamente elettron attrattori quando legati al carbonion, come mostrato nel disegno sotto. Le conseguenze di tale rimozione elettronica induttiva sull'acidità sono state notate in precedenza.

[Immagine: subefct1.gif]

Quando questi sostituenti sono attaccati ad un carbonio sp2 che è parte di un sistema ad elettroni π, avviene un simile effetto induttivo, ma la coniugazione n-π (coniugazione p-π) muove la densità elettronica nella direzione opposta.

[Immagine: subefct2.gif]

[Immagine: subefct3.gif]

Questa competizione tra elettron attrazione induttiva ed elettron donazione coniugativa è stata discussa in precedenza nel contesto degli effetti del sostituente sulla sostituzione elettrofila aromatica. Qui, è stato notato che i gruppi amino erano fortemente elettron donatori (effetto della risonanza>> effetto induttivo), i gruppi alcossi erano leggermente meno attivanti, i gruppi acilossi ancora meno attivanti (effetto di risonanza > effetto induttivo) ed il cloro era disattivante (effetto induttivo > effetto di risonanza). Nell'illustrazione sopra, R e Z rappresentano il promemoria di un anello benzenico.
Questa analisi predice anche l'influenza che questi gruppi sostituenti hanno sulla reattività dei derivati degli acidi carbossilici nei confronti dei nucleofili (Z = O nel disegno). L'elettron attrazione induttiva tramite Y aumenta il carattere elettrofilo del carbonio carbonilico, ed aumenta la sua reattività verso i nucleofili. Quindi, i cloruri acilici (Y = Cl) sono i più reattivbi tra i derivati. La donazione elettronica per risonanza tramite Y diminuisce il carattere elettrofilo del carbonio carbonilico. Il più forte effetto di risonanza avviene nelle ammidi, che esibiscono un sostanziale carattere di doppio legame carbonio-azoto e sono le meno reattive dei derivati. Un'interessante eccezione alla bassa reattività delle ammidi è trovata nei β-lattami come la penicillina G. La tensione angolare introdotta dall'anello a quattro membri riduce l'importanza della risonanza, poiché la coppia di elettroni di non legame rimande localizzata sull'azoto a forma piramidale. Infine, le anidridi e gli esteri hanno reattività intermedie, con la anidridi che sono più reattive degli esteri.

[Immagine: acylprb2.gif]

I primi tre esempi riguardano reazioni dei cloruri acilici, i reagenti acilanti più reattivi discussi qui. Sebbene le amine siano tra i nucleofili più reattivi, solo le amine primarie e secondarie danno come prodotti stabili delle ammidi. La reazione delle amine terziarie con forti agenti acilanti può generare delle specie acilammonio in modo reversibile (vedi sotto), questa queste sono reattive quanto i cloruri acilici e avranno solo un'esistenza davvero breve. Ciò spiega perché le reazioni #2 & 3 non danno delle ammidi come prodotti.

RCOCl + R'3N [Immagine: arroweq3.gif] RCONR'3+Cl (un sale acilammonio)

Le reazioni #4 & 5 mostrano la capacità acilante delle anidridi. Tenete in mente che le anidridi possono anche essere usate come reagenti nelle reazioni di acilazione di Friedel-Crafts. Gli esteri sono agenti acilanti meno reattivi delle anidridi, e la reazione di scambio dell'estere o transesterificazione (#6) richiede un forte catalizzatore acido o basico. L'ultimo esempio dimostra che l'azoto è in genere più nucleofilo dell'ossigeno. Inotre, è spesso possibile condurre le reazioni delle amine con i cloruri acilici e le anidridi in soluzione acquose di sodio idrossido! Non solo l'amina è più nucleofila dell'acqua, ma il reagente acilante non è in genere solubile in o miscibile con l'acqua, riducendo la velocità di idrolisi.
Nessuna reazione di acilazione di ammidi è stata mostrata in questi problemi. La più importante di tali reazioni è l'idrolisi, e normalmente questa richiede calore e forti catalizzatori acidi o basici. Un esempio, che illustra entrambi i tipi di catalisi, è mostrato qui.

R–CO2 + CH3NH2 [Immagine: arrow5.gif] (in presenza di OH/Δ) R–CO–NH(CH3) + H2O (in presenza di H+/Δ) [Immagine: arrow4.gif] R–CO2H + CH3NH3+


Reagenti acilanti specifici e tecniche

Poiché l'acilazione è una trasformazione così importante e diffusamente usata, molte nuove tecniche sono state sviluppate per questo scopo. Alcune di queste sono descritte qui.

1. Carbodiimmidi e reagenti correlati

Questa classe di reagenti acilanti è stata già trattata, ad esempio nella sintesi di peptidi... Se è necessario un chiarimento non avete che da chiedere  si si

2. Reagente di Vilsmeier

Le ammidi neutre non tensionate sono notoriamente poveri agenti acilanti. Comunque, l'attacco elettrofilo di solito avviene all'ossigeno, e le ammidi terziarie sono attivate da un tale evento. Un'utile applicazione di questo concetto è la generazione di un reagente elettrofilo formilante per reazione della dimetilformammide (DMF) con il fosforo ossicloruro, come mostrato nel riquadro verde ombreggiato sotto. Notate che la formula strutturale del complesso risultante assomiglia a quella di un cloruro acilico, con il doppio legame imminio che fornisce addizionale carattere elettrofilo. Questo reagente, noto come reagente di Vilsmeier-Haack, attacca i substrati nucleofili per generare prodotti formilati. Due esempi sono mostrati sotto il riquadro verde.

[Immagine: vilsmeir.gif]

3. Cheteni

I cloruri acilici aventi almeno un idrogeno α subiscono eliminazione di HCl per trattamento con amine terziarie come basi (1^ equazione sotto). Il doppio legame carbonio-carbonio risultante ha una relazione cumulativa verso il doppio legame carbonilico, ed i composti di questo tipo sono chiamati cheteni. Anche l'eliminazione di dicloruri vicinali per reazione con polvere di zinco è possibile (2^ equazione), e la disidratazione termica dell'acido acetico genera la struttura genitrice, chiamata semplicemente chetene (3^ equazione).

1. R2CHCOCl + R'3N [Immagine: arrow2.gif] R2C=C=O (un dialchilchetene) + R'3NH+ Cl

2. Cl3CCOCl + Zn (polvere) [Immagine: arrow2.gif] Cl2C=C=O (diclorochetene) + ZnCl2

3. CH3CO2H + AlPO4 & Δ [Immagine: arrow2.gif] H2C=C=O (chetene) + H2O

I cheteni sono intermedi reattivi che si combinano rapidamente con i nucleofili a dare dei derivati degli acidi carbossilici o, se nessun'altra reazione è possibile, eventualmente dimerizzano (o polimerizzano).
Alcune reazioni caratteristiche del chetene sono mostrate nel seguente schema. La struttura del β-lattone in basso a sinistra è un composto stabile chiamato dichetene.

[Immagine: ketenerx.gif]


Nitrili

Sebbene essi non abbiano un gruppo carbonile, i nitrili vengono spesso trattati come derivati degli acidi carbossilici. L'idrolisi dei nitrli ad acidi carbossilici è stata descritta in precedenza, e richiede condizioni di reazione (catalizzatori e calore) simili a quelle necessarie per idrolizzare le ammidi. Questo non è sorprendente, dato che l'addizione dia cqua ad un triplo legame carbonio-azoto dà un intermedio immino che tautomerizza ad un'ammide.

R–C≡N + H2O (acido o base) [Immagine: arrow.gif] R–C(OH)=NH [Immagine: arroweq3.gif] R–CO–NH2
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2. Riduzione

Potrebbe essere previsto che le riduzioni dei derivati degli acidi carbossilici portino o ad aldeidi o ad alcoli, gruppi funzionali aventi un minore stato di ossidazione del carbonio carbossilico. Inoltre, è stato notato in precedenza che gli acidi carbossilici medesimi sono ridotti ad alcoli tramite il litio alluminio idruro. A questo punto sarà utile considerare tre tipi di riduzioni:
(i) idrogenazione catalitica;
(ii) riduzioni tramite metallo idruri complessi;
(iii) riduzione con diborano.


Idrogenazione catalitica

Come regola, il gruppo carbonile non addiziona idrogeno così facilmente come fanno i doppi ed i tripli legami carbonio-carbonio. Quindi, è abbastanza facile riurre una funzione alchene o alchino senza interessre qualsiasi funzione carbonilica nella stessa molecola. Usando un catalizzatore a base di platino ed elevate temperature/pressioni, è possibile ridurre le aldeidi ed i chetoni ad alcoli, ma gli acidi carbossilici, gli esteri e le ammidi sono relativamente non reattive. L'eccezionale reattività degli alogenuri acilici, d'altra parte, facilita la loro riduzione in condizioni blande, usando un catalizzatore al palladio avvelenato simile a quello usato per la riduzione parziale degli alchini ad alcheni. Questa riduzione si ferma allo stadio di aldeide, fornendoci un utile procedure in due passaggi per la conversione degli acidi carbossilici ad aldeidi, come la reazione #1 sotto dimostra. Le riduzioni equivalenti delle anidridi non sono state riportate, ma potremmo speculare che esse dovrebbero essere ridotte più facilmente degli esteri. L'unica altra riduzione di un derivato degli acidi carbossilici che è diffusamente usata è quella dei nitrili ad amine primarie. Esempi di queste riduzioni sono fornite nel seguente schema.

[Immagine: reduct1.gif]

La seconda e la terza reazione illustrano l'estrema differenza nella reattività verso l'idrogenazione tra gli esteri ed i nitrili. Questa è ulteriormente dimostrata attraverso l'ultima reazione, in cui un nitrile è ridotto preferenzialmente in presenza di un gruppo carbonile e due anelli benzenici. La risultante amina primaria immediatamente reagisce con la funzione carbonile a dare come prodotto un'enammina ciclica (colorata in blu chiaro).
Nella maggior parte delle riduzione di nitrili l'ammoniaca viene aggiunta per inibire la formazione di un'amina secondaria come sottoprodotto. Questo può avvenire attraverso un'intermedia immina dell'aldeide creata attraverso l'aggiunta del primo equivalente di idrogeno. Le seguenti equazioni mostrano come una tale specie imminica potrebbe reagire con l'amina primaria prodott a dare un'immina sostituita (seconda equazione), che quindi dovrebbe addizionare idrogeno per generare un'amina secondaria. L'eccesso di ammoniaca sposta l'equilibrio dell'immina verso destra, come scritto sotto.

(1) R–C≡N + H2/catalizzatore [Immagine: arrow2.gif] RCH=NH (immina) + H2
[Immagine: arrow2.gif] RCH2NH2 (amina primaria)

(2) RCH=NH + RCH2NH2 [Immagine: arroweq3.gif] RCH=NCH2R + NH3 + H2/catalizzatore [Immagine: arrow.gif] RCH2NHCH2R


Riduzioni con metallo idruri complessi

L'uso del litio alluminio idruro (LiAlH4) e del sodio boroidruro (NaBH4) come reagenti per la riduzione di aldeidi e chetoni ad alcoli primari e secondari rispettivamente è già stato trattato. Di questi, il litio alluminio idruro, spesso abbreviato LAH, è il più utile per la riduzione dei derivati degli acidi carbossilici. Grazie alla sua elevata reattività, il LAH riduce facilmente tutte le classi di derivati degli acidi carbossilici, generalmente allo stato di ossidazione –1. Acidi, esteri, anidridi e cloruri acilici sono tutti ridotti ad alcoli primari, e questo metodo è superiore alla riduzione catalitica nella maggior parte dei casi. Dato che i cloruri acilici e le anidridi sono costose e la loro preparazione occupa tempo, gli acidi e gli esteri sono i reagenti più comunemente usati per questa trasformazione. Come nelle riduzioni delle aldeidi e dei chetoni, il primo passaggio in ogni caso è ritenuto essere l'addizione irreversibile dell'idruro all'atomo di carbonio carbonilico elettrofilo. Il legame coordinativo dell'ossigeno carbonilico al metallo acido di Lewis (Li o Al) indubbiamente aumenta quel carattere elettrofilo del carbonio. Questa addizione di idruro è mostrata nei seguenti schemi, con la metà donatrice di idruro scritta come AlH4. Tutti e quattro gli idrogeni sono potenzialmente disponibili per la riduzione, ma quando gli acidi carbossilici sono ridotti, uno di questi idruri reagisce con l'O–H acido generando gas idrogeno. Sebbene il litio non sia mostrato, esso sarà presente nei prodotti come componente cationica dei sali ionici.
Le ammidi sono ridotte ad amine per trattamento con LAH, e questo si è dimostrato essere uno dei metodi più generali per la preparazione di tutte le classi di amine (primarie, secondarie & terziarie). Dato che l'esito delle riduzione con LAH è così diverso per esteri ed ammidi, dobbiamo esaminare i meccanismi plausibili di reazione per queste reazioni per scoprire una ragione per questo comportamento divergente.

[Immagine: reduct2.gif]


Una spiegazione del differente decorso preso dalle riduzioni degli esteri e delle ammidi si trova nella natura dei diversi eteroatomi sostituenti sul gruppo carbonile (colorato in verde nello schema). L'azoto come detto è più basico dell'ossigeno, e gli anione ammide sono gruppi uscenti più poveri degli anioni alcossido. Quindi, l'ossigeno forma legami specialmente forti con l'alluminio. L'aggiunta dell'idruro produce un intermedio tetraedrico, mostrato tra parentesi, che ha un legame polare ossigeno-alluminio. Né l'idrogeno né il gruppo alchile R è un possibile gruppo uscente, così se è questa specie tetraedrica a subire una eliminazione a riformare un doppio legame eteroatomico, uno dei due sostituenti rimanenti deve essere perso. Per l'estere questa è una facile scelta (descritta tramite frecce curve). Eliminando un alluminio alcossido (R'O–Al), viene formata un'aldeide, e questa è velocemente ridotta al sale di un alcole primario da LAH. Nel caso dell'ammide, la formazione dell'aldeide richiede la perdita di una alluminio ammide (R'2N–Al), un processo improbabile. Alternativamente, l'azoto più basico può agire facendo uscire una specie ossido metallico (ad esempio Al–O), ed il risultante doppio legame imminio dovrebbe quindi essere ridotto ad un'amina. Questo è il decorso seguito dalla maggior parte delle riduzioni di ammidi; ma nel caso delle ammidi primarie, l'acidità degli idrogeni sull'azoto accoppiata alla basicità dell'idruro permette una facile eliminazione dell'ossigeno (come ossido). Il risultante intermedio nitrile è quindi ridotto ad un'amina primaria. I nitrili sono infatti un prodotto maggioritario quando è usata meno di una equivalenza totale di LAH.

[Immagine: reduct5.gif]

Il LAH idruro riduce i nitrili ad amine primarie, come nella seguente equazione. Una iniziale addizione di idruro all'atomo di carbonio elettrofilo del nitrile genera il sale di un'immina intermedia. Questa è seguita da un secondo trasferimento di idruro, e il risultante sale metallico dell'amina è idrolizzato ad un'amina primaria. Questo metodo fornisce una utile alternativa alla riduzione catalitica dei nitrili, descritta sopra, quando sono presenti funzioni alchene o alchino.

[Immagine: nitrlred.gif]

Diversamente dall'utilità del LAH nel ridurre diversi derivati degli acidi carbossilici, il sodio boroidruro è raramente schelto per questo fine. Primo, il NaBH4 è spesso usato in solventi idrossilici (acqua ed alcoli), e questi reagirebbero con i cloruri acilici e le anidridi. Inoltre, esso è moderatamente solubile in solventi relativamente non polari, particolarmente a basse temperature. Secondo, il NaBH4 è molto meno reattivo del LAH, dato che fallisce anche nel ridurre le ammidi e gli acidi (essi formano sali carbossilato), e dato che riduce gli esteri molto lentamente.
Dato che relativamente pochi metodi esistono per la riduzione degli acidi carbossilici ad aldeidi, sarebbe utile modificare la reattività e la solubilità del LAH in modo da permettere che le riduzioni parziali di questo tipo vengano realizzate. L'approccio più fruttuoso a questo scopo è stato l'attacco di gruppi alcossi o alchile sull'alluminio. Questo non solo modifica la reattività del reagente come donatore di idruro, ma aumenta anche la sua solubilità in solventi non polari. Due reagenti di questo tipo verranno menzionati qui; l'atomo di idruro reattivo è colorato in blu.

Litio tri-t-butossialluminoidruro (LtBAH), LiAl[OC(CH3)3]3H : Solubile in THF, diglyme & etere.
Diisobutilalluminio idruro (DIBAH o DIBAL-H), [(CH3)2CHCH2]2AlH : Solubile in toluene, THF & etere.

Oguno di questi reagenti porta con sé un equivalente di idruro. Il primo (LtBAH) è un metallo idruro complesso, ma il secondo è semplicemente un derivato alchilico dell'alluminio idruro. In pratica, entrambi i reagenti sono usati in quantità equimolari, e di solito a temperature al di sotto degli 0 °C. I seguenti esempi illustrano come le aldeidi possano essere preparate dai derivati degli acidi carbossilici tramite l'attenta applicazione di questi reagenti. Una temperatura di -78 °C è facilmente mantenuta tramite l'uso del ghiaccio secco (CO2 solida) come refrigerante.

[Immagine: reduct3.gif]

Gli intermedi ridotti che portano alle aldeidi sono mostrati negli schemi modificati sotto. Con un eccesso del reagente a temperature < 0 °C la maggior parte dei derivati degli acidi carbossilici sono ridotti ad alcoli o amine.

[Immagine: reduct4.gif]

Diborano, B2H6

Le caratteristiche riducenti del diborano (disassociato a BH3 in soluzione di etere o di THF) è stato introdotto la prima volta come reagente per le reazioni di addizione ad alcheni ed alchini. Questa rimane una applicazione primaria di questo reagente, ma effettua anche la rapida e completa riduzione degli acidi carbossilici, delle ammidi e dei nitrili. Oltre al LAH, questo reagente fornisce uno dei migliori metodi per la riduzione degli acidi carbossilici ad alcoli primari.


(1) R–CO2H + BH3 in etere [Immagine: arrow2.gif] [RCH2O–B] + H2O2 [Immagine: arrow2.gif] RCH2–OH

(2) R–C≡N + BH3 in etere [Immagine: arrow2.gif] RCH2–NH–B + H2O [Immagine: arrow2.gif] RCH2–NH2
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3. Reazioni con reagenti organometallici

La semplice addizione di reagenti alchil litio e reagenti di Grignard ad aldeidi e chetoni è stata descritta. Questi reagenti, che sono preparati da alogenuri alchilici ed arilici, sono potenti nucleofili e basi davvero forti. La reazione di un eccesso di questi reagenti con cloruri acilici, anidridi ed esteri porta a prodotti alcolici, nello stesso modo come le riduzioni con idruro. Come illustrato tramite le seguenti equazioni (riquadro ombreggiato), questo avviene tramite reazioni sequenziali di addizione-eliminazione, e si conclude con l'idrolisi del risultante sale alcossido. Un motivo comune di legame è ritrovato in tutte queste reazioni del carbonile. Il reagente organometallico è una fonte di un gruppo nucleofilo alchile o arile (colorato in viola), che si lega al carbonio elettrofilo del gruppo carbonile (colorato in arancione). Il sostituente Y (colorato in verde) viene eliminato dall'intermedio tetraedrico come suo anione. Il prodotto, aldeideo o chetone, di questa eliminazione addiziona quindi un secondo equivalente del reagente.

[Immagine: carbadd4.gif]

Le reazioni di questo tipo sono importanti trasformazioni sintetiche, perché esse permettono che semplici composti di partenza vengano uniti a formare strutture più complesse. Gli esteri sono i reagenti carbonilici più comuni, dato che essi sono più convenienti e meno pericolosi da usare rispetto ai cloruri acilici e alle anidridi. La maggior parte degli esteri reagisce con i reagenti organometallici a dare alcoli terziari; ma gli esteri formato (R = H) danno alcoli secondari. Alcuni esempi di queste reazioni sono forniti nel seguente schema. Come dimostrato dall'ultima equazione, i lattoni subiscono apertura d'anello e conducono ai dioli come prodotti.

[Immagine: acylsub6.gif]

L'acidità degli acidi carbossilici e delle ammidi primarie e secondarie agisce convertendo i Grignard e gli alchil litio in idrocarburi (vedete sotto), così questi gruppi funzionali dovrebbero essere evitati quando questi reagenti sono usati.

R–CO2H + R'–MgBr in soluzione di etere [Immagine: arrow2.gif] R–CO2 MgBr+ + R'H

R–CONH2 + R'–Li in soluzione di etere [Immagine: arrow2.gif] R–CONH Li+ + R'H

Dato che i cloruri acilici sono più reattivi degli esteri, l'isolamento del chetone intermedio formatosi nelle loro reazioni con i reagenti organometallici diventa una possibilità attraente. Per ottenere queste selettività abbiamo bisogno di convertire i reagenti estremamente reattivi Grignard e litio in specie meno nucleofile. Due modificazioni di questo tipo che si sono dimostrate efficaci sono il reagente di Gilman (R2CuLi) ed i reagenti organocadmio (preparati nella maniera mostrata).

2 R–MgBr + CdCl2 in etere/benzene [Immagine: arrow2.gif] R2Cd + MgBr2 + MgCl2

Esempi specifici della sintesi di chetoni usando questi reagenti sono presentati nel seguente schema. La seconda equazione dimostra la bassa reattività dei reagenti organocadmio, in quanto la funzione estere è intatta. Un altro approccio correlato a questa trasformazione è illustrato dalla terza equazione. I reagenti di Grignard si addizionano ai nitrili, formando un derivato immino relativamente stabile che può essere idrolizzato in un chetone. Le immine stesse non reagiscono con i reagenti di Grignard.

[Immagine: acylsub7.gif]


4. Altre reazioni

Le ammidi sono molto polari, grazie alla coniugazione n-π della coppia elettronica non legata dell'azoto con il gruppo carbonile. Questa delocalizzazione sostanzialmente riduce la basicità di questi composti (pKa ca. –1) comparata con le amine (pKa ca. 11). Quando gli elettrofili si legano ad un'ammide, essi lo fanno all'atomo di ossigeno in preferenza all'azoto. Come mostrato sotto, l'acido coniugato legato all'ossigeno è stabilizzato tramite delocalizzazione di carica per risonanza; invece, l'analogo legato all'azoto non lo è. Un'applicazione pratica di questo comportamente si trova nella disidratazione di ammidi primarie a nitrili tramite trattamento con tionile cloruro. Questa reazione è illustrata anche nel seguente schema. Altri agenti disidratanti come il P2O5 effettuano la medesima trasformazione.

[Immagine: amidehyd.gif]
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Reazioni al carbonio α

Molte aldeidi e chetoni sono state scoperti subire sostituzione elettrofila al carbonio α. Queste reazioni, che includono alogenazione, scambio isotopico e reazione aldolica, avvengono tramite intermedi enolo tautomero o anione enolato, una caratteristica che richiede almeno un idrogeno sull'atomo di carbonio α. In questa sezioni saranno esaminate reazioni simili di derivati degli acidi carbossilici. Le formule per le specie corrispondenti enolo ed anione enolato che possono essere generate da questi derivati sono disegnate nel seguente schema.

[Immagine: keteneq2.gif]

Le reazioni acido-catalizzate di α-clorurazione ed α-bromurazione procedono più lentamente con acidi carbossilici, esteri e nitrili rispetto a quanto avviene con i chetoni. Questo può riflettere le più piccole concentrazioni di enolo all'equilibrio trovate in questi derivati degli acidi carbossilici. Malgrado ciò, lo scambio isotopico acido- e base-catalizzato avviene come previsto; alcuni esempi sono mostrati nelle equazioni #1 e #2 sotto. L'atomo di carbonio α chirale nell'equazione #2 è racemizzato nel corso di questo scambio, ed un piccolo quantitativo di nitrile viene idrolizzato nel corrispondente acido carbossilico.
Gli alogenuri acilici e le anidridi sono più facilmente alogenati rispetto agli esteri ed ai nitrili, probabilmente a causa dell'elevata concentrazione del loro enolo. Questa differenza può essere usata per facilitare l'α-alogenazione degli acidi carbossilici. Quindi, la conversione dell'acido nel suo derivato cloruro acilico è seguita da α-bromurazione o α-clorurazione, ed il risultante cloruro acilico alogenato è quindi idrolizzato nel prodotto acido carbossilico. Questa sequenza in tre passaggi può essere ridotta ad un solo passaggio attraverso l'uso di una quantità catalitica di fosforo tribromuro o fosforo tricloruro, come mostrato nell'equazione #3. Questa semplice modificazione lavora bene perché gli acidi carbossilici ed i cloruri acilici scambiano le loro funzionalità come la reazione progredisce. Il prodotto finale è un acido α-alogenato, accompagnato da una traccia dell'alogenuro acilico. Questa procedura di alogenazione è chiamata reazione di Hell-Volhardt-Zelinski.

[Immagine: alpharx2.gif]

Meccanismo dello scambio alogenuro acilico-acido carbossilico:

[Immagine: alpharx3.gif]

In una maniera simile, l'anidride acetica serve come catalizzatore per l'alogenazione dell'acido acetico (prima equazione sotto). Gli acidi carbossilici che hanno una concentrazione di enolo più elevata all'equilibrio non necessitano di essere attivati affinché l'α-alogenazione avvenga, come dimostrato dal composto acido malonico sostituito nella seconda equazione sotto. La concentrazione dell'enolo dell'acido malonico (ca. 0.01%) è circa diecimila volte maggiore di quella dell'acido acetico. Questa influenza di una seconda funzione carbonile attivante sulle concentrazioni dell'enolo all'equilibrio venne notata in precedenza nel caso del 2,4-pentandione.


(i) CH3-CO2H + Br2/(CH3CO)2O (cat.)/Δ [Immagine: arrow2.gif] BrCH2CO2H + HBr

(ii) RCH(CO2H)2 + Br2 [Immagine: arrow2.gif] RCBr(CO2H)2 + HBr


1. Intermedi enolato

Molte delle più utili reazioni di α-sostituzione dei chetoni procedevano attraverso le basi coniugate anione enolato. Dato che i semplici chetoni sono acidi più deboli dell'acqua, i loro anioni enolato sono preparati necessariamente tramite reazione con basi eccezionalmente forti in solventi non idrossilici. Esteri e nitrili sono carboni α acidi ancora più deboli dei chetoni (di più di diecimila volte), nonostante i loro anioni enolato possano essere preparati ed usati in un modo simile. La presenza di funzioni carboniliche addizionali attivanti aumentano sostanzialmente l'acidità degli idrogeni α, così che condizioni meno limitanti possano essere usate per la formazione dell'anione enolato. L'influenza di diversi carbonili e di gruppi funzionali correlati sull'acidità all'equilibrio degli atomi di idrogeno α (colorati in rosso) è riassunta nella seguente tabella. Per riferimento comune, questi valori di acidità sono state estrapolare da una soluzione acquosa, anche se le basi coniugate di quei composti aventi delle pKa > 18 non avranno una concentrazione significativa in soluzione acquosa.

Mono-attivazione: RCH2–NO2 (9) - RCH2–COR (20) - RCH2–CO2CH3 (25) - RCH2–C≡N (25) - RCH2–SO2R (25) - RCH2–CON(CH3)2 (28)

Di-attivazione: CH2(NO2)2 (4) - (CH3CO)2CH2 (9) - CH3COCH2CO2C2H5 (11) - CH2(C≡N)2 (11) - CH2(CO2C2H5)2 (13) - CH2(SO2CH3)2 (13)


Per illustrare la reattività nucleofila generale degli anioni enolati di-attivati, sono mostrati sotto due esempi di reazioni di alchilazione SN2. Gli esteri degli acidi malonico ed acetacetico vengono comunemente usati come materiali di partenza, e la loro utilità nella sintesi sarà presto dimostrata. Notate che ognuno di questi composti ha due atomi di idrogeno α acidi (colorati in rosso). Nelle equazioni scritte qui uno di questi idrogeni viene sostituito; comunque, anche il secondo idrogeno è acido e una seconda sostituzione alchilica può essere portata a termine in una maniera simile.

[Immagine: enolalk5.gif]
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2. Condensazione di Claisen

La reazione aldolica è una reazione degna di nota ed utile di aldeidi e chetoni in cui il gruppo carbonile serve sia da reagente elettrofilo sia da fonte di una specie enolo nucleofila. Gli esteri subiscono una trasformazione simile chiamata condensazione di Claisen. Quattro esempi di questa reazione base indotta, che di solito forma come prodotti dei β-chetoesteri, sono mostrati nel seguente schema. Le assegnazioni tramite lettera greca di questi prodotti esterei sono in blu. L'equazione #1 presenta la sintesi dell'importante reagente etile acetacetato, e la reazione #2 illustra la forma generale della condensazione di Claisen. Le reazioni intramolecolari, come la #3, portano ad anelli (di solito a cinque o sei membri) e ci si riferisce ad esse con il nome di condensazioni di Dieckmann. L'ultima equazione mostra una condensazione mista tra due esteri, uno dei quali non ha idrogeni α. Il prodotto in questo caso è un estere malonico sostituito con un fenile piuttosto che un chetoestere.

[Immagine: claisen1.gif]

Sotto nello schema, viene mostrata la molecola donatrice enolica nucleofila e la molecola elettrofila accettrice assieme al nuovo legame carbonio-carbonio formatosi.

[Immagine: claisen2.gif]

Un meccanismo passo passo per questa reazione è mostrato nello schema sotto.

[Immagine: claisen3.gif]

In un modo simile alla reazione aldolica, l'evento fondamentale nella condensazione di Claisen è una dimerizzazione dei due esteri tramite una addizione di un C–H α al gruppo carbonile del secondo reagente. Questo legame è seguito da eliminazione di alcole dall'emiacetale risultante. L'eventuale formazione di un anione enolato del β-chetoestere stabilizzato per risonanza, come mostrato nella terza riga del meccanismo, fornisce una driving force termodinamica per la condensazione. Notate che questa stabilizzazione è possibile solo se il donatore ha due idrogeni α reattivi.

La condensazione di Claisen si differenzia dalla reazione aldolica in diversi modi importanti.

(i) La reazione aldolica può essere catalizzata o da un acido o da una base, ma la maggior parte delle condensazioni di Claisen richiedono una base.

(ii) Diversamente dalla base catalitica usata per le reazioni aldoliche, un equivalente completo di base (o più) deve essere usato per la condensazione di Claisen. La base extra è necessaria perché i β-chetoesteri aventi idrogeni acidi sul carbonio α sono acidi più forti (di circa 105) rispetto al co-prodotto alcole. Di conseguenza, la base alcossido rilasciata dopo la formazione del legame carbonio-carbonio (struttura più in alto a destra nello schema meccanicistico) immediatamente rimuove un protone α dal prodotto β-chetoestere. Come notato sopra, la formazione di questo anione enolato doppiamente stabilizzato fornisce una driving force termodinamica per la condensazione.

(iii) La reazione aldolica può essere catalizzata dallo ione idrossido, ma la condensazione di Claisen richiede che vengano usate le basi alcossido, al fine di evitare l'idrolisi dell'estere. La base alcossido specifica usata dovrebbe coincidere con la componente alcolica dell'estere per evitare reazioni di transesterificazione. Anche basi davvero forti come LDA possono essere usate in questa reazione.

(iv) Il prodotto enolato, stabilizzato, deve essere neutralizzato tramite acido acquoso al fine di ottenere il prodotto β-chetoestere.


Trasformazioni simili alla condensazioni di Claisen possono essere effettuate con reagenti carbonilici misti, che possono includere chetoni e nitrili così come esteri. Gli esteri di solito servono come componente accettrice elettrofila della condensazione. Anche i cloruri acilici e le anidridi sarebbero buoni accettori elettrofili, ma essi sono più costosi degli esteri e non tollerano i solventi alcolici spesso usati per le condensazioni di Claisen.
Nel caso di condensazioni miste, le complesse miscele di prodotti sono comunemente evitate usando un estere accettore che non ha idrogeni α. Esempi di tali reagenti sono: etile formato (HCO2C2H5), dietile carbonato (C2H5OCO2C2H5), etile benzoato (C6H5CO2C2H5) e dietile ossalato (C2H5O2C-CO2C2H5). Le equazioni #2, 3 & 4 sotto illustrano l'uso di tali accettori con le componenti donatrici estere, chetone e nitrile. La specie enolo nucleofila dal nitrile in #4 può essere scritta come: C6H5CH=C=N. Il prodotto 2-formilcicloesanone dalla reazione #3 esiste prevalentemente come il suo enolo legato tramite idrogeno. La maggior parte dei β-chetoesteri ha concentrazioni significative di enolo, ma il gruppo formile ha un eccezionale bias per questo tautomero.

[Immagine: claisen4.gif]

L'equazione #1 mostra una condensazioni in cui entrambi i reagenti potrebbero serivire al contempo o come donatori o come accettori. La formazione selettiva di uno dei quattro possibili prodotti di condensazione è a causa della reversibilità di queste reazioni e la driving force fornita tramite la stabilizzazione per risonanza dell'anione enolato del 2,4-pentanedione (pKa = 9). La protonazione di questo anione dà il prodotto. L'ultima equazione (#5) presenta un esempio interessante di selettività. Ci sono tre funzioni estere, ognuna delle quali ha almeno un idrogeno α. Solo una di queste, quella sulla sinistra, ha due idrogeni α e porterà al β-chetoestere enolizzabile che funge da donatore in una ciclizzazione di Dieckmann. Gli anelli a quattro membri tensionati non sono favoriti tramite reazioni di condensazione reversibili, così la chiusura d'anello all'estere disegnato sotto la catena orizzontale non avviene. L'unico prodotto ragionevole è il chetoestere ciclico a cinque membri.
Sebbene molte condensazioni di Claisen siano portate a termine con un equivalente completo della base alcossido, un procedura alternativa ed efficace, usata nella reazione #5, usa sodio idruro (NaH) assieme ad una quantità catalitica dell'alcole. L'alcole catalitico reagisce con NaH producendo l'alcossido, questo inizia una reazioni di condensazione e l'alcole prodotto quindi reagisce con altro NaH a dare l'alcossido.
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