Farmaco antimalarico
Leggendo l'etichetta del farmaco antimalarico Coartem® mi è venuta la curiosità di capire quale fosse il suo principio attivo. Ho così scoperto che in realtà sono due, ma la cosa interessante è l'insolita struttura chimica di uno di essi, l'artemetere. In breve contiene una funzione lattonica con annesso un perossido O_O. Non finirà mai di stupirmi come la natura riesca a sintetizzare tali molecole. Immagino inoltre che la sintesi in laboratorio non sia cosa semplice...........

saluti
Mario

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Sarebbe questo?
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(2012-05-17, 08:31)lorenzo Ha scritto: Sarebbe questo?
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Si, è proprio quello

saluti
Mario

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Però non capisco quale sia la funzione lattonica: l'ossigeno che in un lattone dovrebbe formare un gruppo carbossilico, qui è coinvolto nel perossido. Ma magari sbaglio io ;-) Comunque sì, è davvero affascinante: qualcuno ha una mezza idea di come si possa sintetizzare una molecola simile (intendo un qualsiasi etere ciclico con un gruppo perossido tra due atomi di carbonio dell'anello)?
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L'artemetere è il metile etere dell'artemisinina, l'altra molecola di cui parlava Mario. Poiché l'artemetere è un derivato dell'artemisinina, e conosco quest'ultima vi dico qualcosina.
Per essere precisi l'artemisinina (e di contro l'artemetere) è un lattone sesquiterpenico, molecola naturale ricordo, ad avere un ponte perossido. Solo poche altre hanno questa caratteristica "inusuale". L'ascaridolo è un'altra.
Ed è proprio questo ponte perossido, si ritiene, la parte attiva farmacologicamente della molecola. L'esatto meccanismo di azione è ancora sconosciuto.

Sono tre le vie di sintesi: quella biosintetica, che permette all'Artemisia annua di produrre questa molecola, molto cara all'erboristeria cinese; quella sintetica, da laboratorio, vera e propria; e quella industriale che fa uso di microorganismi (synthesis in engineered organisms).

Biosintesi
[Immagine: 400px-Rxn2_1.png]

La sintesi totale dell'artemisinina, sebbene costosa, può essere fatta usando reagenti organici di base. Nel 1982, G. Schmid e W. Hofheinz pubblicarono un articolo in cui mostravano la sintesi completa dell'artemisina. Il loro materiale di partenza fu il (-)-isopulegolo, che fu convertito nel suo metossimetil etere. L'etere venne idroborato e quindi subì un workup ossidativo a dare l'alcole corrispondente. Il gruppo idrossile primario venne quindi benzilato e il metossimetil etere scisso, a dare un intermedio che venne subito ossidato. Poi, il composto venne protonato e trattato con (E)-(3-iodo-1-metil-1-propenil)-trimetilsilano. Il chetone risultante fu trattato con litio metossi(trimetilsilil)metiluro ottenendo così due alcoli diastereomerici, che chiameremo a e b. L'alcole a fu quindi idrolizzato usando Li, NH3 a dare il lattone. Il vinilsilano fu quindi ossidato a chetone. Il chetone venne fatto reagire quindi con lo ione floruro che provocò la desililazione, la formazione dell'enol etere e dell'acido carbossilico. Un'introduzione della funzione idroperossido al C(3) di quest'ultimo intermedio proseguì il lavoro. Infine, questo subì foto-ossigenazione e fu quindi trattato con acido producendo l'artemisinina.

G. Schmid, W. Hofheinz, J. Am. Chem. Soc. 1983, 105 (3), pp 624–625 DOI: 10.1021/ja00341a054

Aggiung che qualcosa di questa chimica ho avuto l'onore e il piacere di studiarla. La chimica dei perossidi organici, ed in particolare degli endo-perossidi, è un vasto campo che regala sempre sorprese, e belle scoperte. Purtroppo non tira come altre parti della chimica di sintesi, soprattutto farmaceutica, però devo dire che in quanto a chimica delle sostanze naturali/fitochimica non ci si lamenta *yuu*
Ci sarebbe da dire molto sulla chimica dell'ossigeno singoletto, ma non è questa la sede. Dico solo che le due reazioni cardine sono la reazione ene, ovvero una sorta di reazione sigmatropica, uno shift di idrogeno [1,5], tra un alchene e l'ossigeno che porta alla formazione di un alchenil idroperossido, e le cicloaddizioni 1,4 sempre tra ossigeno singoletto e un diene coniugato a dare perossidi ciclici contenenti un doppio legame C=C.
Mi dispiace della pessima spiegazione ma se andate a cercare ho già parlato bene di queste reazioni.
Tornando a noi. Le vie che portano ai perossidi sono diverse e articolate. Tra queste citerei assolutamente l'ozonolisi che porta in particolari condizioni agli idroperossidi e ai perossidi ciclici... Oppure H2O2/HCl in CH2Cl2/CH3CN. Anche le reazioni di questi perossidi meritano una menzione ma non è facile parlarne, servono esempi e prossimamente ve ne porterò alcuni.

Concluederei dicendo che ho in giro lucidi in cui si parla della sintesi dell'artemisina. Devo solo trovare il modo di riportarveli, se vi interessa.

Eccovi ben 3 vie di sintesi totale dell'artemisinina.
Ce ne sono molte altre, più o meno complesse. Più o meno geniali o innovative. E non avrebbe senso riportarvele tutte. Anche perché sarebbe un lavoro titanico.

Sintesi 1:
[Immagine: totalsynthesisartemisinin1a.png]

[Immagine: totalsynthesisartemisinin1b.png]



Sintesi 2:
[Immagine: totalsynthesisartemisinin2a.png]

[Immagine: totalsynthesisartemisinin2b.png]

[Immagine: totalsynthesisartemisinin2c.png]



Sintesi 3:
[Immagine: totalsynthesisartemisinin3a.png]

[Immagine: totalsynthesisartemisinin3b.png]

[Immagine: totalsynthesisartemisinin3c.png]


Tornando alla domanda di Max.
Idealmente le due sintesi che mi vengono in mente ora per la sintesi di perossidi ciclici in chimica organica sono:

Ozonolisi

http://www.organic-chemistry.org/synthes...eroxi1.GIF

Co-ozonolisi di Griesbaum

http://www.organic-chemistry.org/namedre...riesb1.GIF

Se vai a guardare la letteratura, più o meno recente, trovi:

http://www.organic-chemistry.org/abstrac...2/169a.gif

http://www.organic-chemistry.org/abstrac...2/509a.gif

http://www.organic-chemistry.org/abstrac...2/509b.gif

http://www.organic-chemistry.org/abstrac...1/822a.gif

http://www.organic-chemistry.org/abstrac...2/581a.gif

http://www.organic-chemistry.org/abstrac...2/398a.gif

http://www.organic-chemistry.org/abstrac...2/398b.gif
Sensa schei né paura ma coa tega sempre dura
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[-] I seguenti utenti ringraziano quimico per questo post:
NaClO3, Rusty, Mario, al-ham-bic, pelle96, fosgene, Hamiltoniano, Claudio, arkypita
Semplicemente pazzesco! O_O O_O O_O
(Le sintesi, dico)

Vedo solo io il post con tantissime pagine vuote dopo la parola ozonolisi?
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Io vedo tutto bene...
Non so che dirti :-(
Son link ad immagini prese da un sito... Son sintesi/applicazioni sintetiche di perossidi ciclici.
Sensa schei né paura ma coa tega sempre dura
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(2012-05-17, 22:19)quimico Ha scritto: Io vedo tutto bene...
Non so che dirti :-(
Son link ad immagini prese da un sito... Son sintesi/applicazioni sintetiche di perossidi ciclici.

Sono nella stessa condizione di al-ham-bic.
Quimico, potrebbe per cortesia provare a reinserire le parti mancanti?
E' un vero peccato non riuscire a vederle.

grazie
Mario

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Non capisco come io le possa vedere e voi no.
Se qualcuno mi spiega, volentieri.
Se no non so come fare :-(
Scusatemi.
Sensa schei né paura ma coa tega sempre dura
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http://www.arkat-usa.org/get-file/18950/

Anche io non le vedo Quimico, però ho trovato il pdf dell'ultima sintesi che vedo...
prova a spezzare i messaggio in 2 o 3 parti e rimettere i link.
graficamente corrispondono a una riga verticale....
“Grandi menti parlano di idee, menti mediocri parlano di fatti, menti piccole parlano di
persone”
Eleanor Roosevelt
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