Farmaco antimalarico

[Mario]

Leggendo l'etichetta del farmaco antimalarico Coartem® mi è venuta la curiosità di capire quale fosse il suo principio attivo. Ho così scoperto che in realtà sono due, ma la cosa interessante è l'insolita struttura chimica di uno di essi, l'artemetere. In breve contiene una funzione lattonica con annesso un perossido . Non finirà mai di stupirmi come la natura riesca a sintetizzare tali molecole. Immagino inoltre che la sintesi in laboratorio non sia cosa semplice...........

saluti
Mario

[lorenzo]

Sarebbe questo?

[Mario]

Sarebbe questo?

Si, è proprio quello

saluti
Mario

[Max Fritz]

Però non capisco quale sia la funzione lattonica: l'ossigeno che in un lattone dovrebbe formare un gruppo carbossilico, qui è coinvolto nel perossido. Ma magari sbaglio io Comunque sì, è davvero affascinante: qualcuno ha una mezza idea di come si possa sintetizzare una molecola simile (intendo un qualsiasi etere ciclico con un gruppo perossido tra due atomi di carbonio dell'anello)?

[quimico]

L'artemetere è il metile etere dell'artemisinina, l'altra molecola di cui parlava Mario. Poiché l'artemetere è un derivato dell'artemisinina, e conosco quest'ultima vi dico qualcosina.
Per essere precisi l'artemisinina (e di contro l'artemetere) è un lattone sesquiterpenico, molecola naturale ricordo, ad avere un ponte perossido. Solo poche altre hanno questa caratteristica "inusuale". L'ascaridolo è un'altra.
Ed è proprio questo ponte perossido, si ritiene, la parte attiva farmacologicamente della molecola. L'esatto meccanismo di azione è ancora sconosciuto.

Sono tre le vie di sintesi: quella biosintetica, che permette all'Artemisia annua di produrre questa molecola, molto cara all'erboristeria cinese; quella sintetica, da laboratorio, vera e propria; e quella industriale che fa uso di microorganismi (synthesis in engineered organisms).

Biosintesi

La sintesi totale dell'artemisinina, sebbene costosa, può essere fatta usando reagenti organici di base. Nel 1982, G. Schmid e W. Hofheinz pubblicarono un articolo in cui mostravano la sintesi completa dell'artemisina. Il loro materiale di partenza fu il (-)-isopulegolo, che fu convertito nel suo metossimetil etere. L'etere venne idroborato e quindi subì un workup ossidativo a dare l'alcole corrispondente. Il gruppo idrossile primario venne quindi benzilato e il metossimetil etere scisso, a dare un intermedio che venne subito ossidato. Poi, il composto venne protonato e trattato con (E)-(3-iodo-1-metil-1-propenil)-trimetilsilano. Il chetone risultante fu trattato con litio metossi(trimetilsilil)metiluro ottenendo così due alcoli diastereomerici, che chiameremo a e b. L'alcole a fu quindi idrolizzato usando Li, NH₃ a dare il lattone. Il vinilsilano fu quindi ossidato a chetone. Il chetone venne fatto reagire quindi con lo ione floruro che provocò la desililazione, la formazione dell'enol etere e dell'acido carbossilico. Un'introduzione della funzione idroperossido al C(3) di quest'ultimo intermedio proseguì il lavoro. Infine, questo subì foto-ossigenazione e fu quindi trattato con acido producendo l'artemisinina.

G. Schmid, W. Hofheinz, J. Am. Chem. Soc. 1983, 105 (3), pp 624–625 DOI: 10.1021/ja00341a054

Aggiung che qualcosa di questa chimica ho avuto l'onore e il piacere di studiarla. La chimica dei perossidi organici, ed in particolare degli endo-perossidi, è un vasto campo che regala sempre sorprese, e belle scoperte. Purtroppo non tira come altre parti della chimica di sintesi, soprattutto farmaceutica, però devo dire che in quanto a chimica delle sostanze naturali/fitochimica non ci si lamenta
Ci sarebbe da dire molto sulla chimica dell'ossigeno singoletto, ma non è questa la sede. Dico solo che le due reazioni cardine sono la reazione ene, ovvero una sorta di reazione sigmatropica, uno shift di idrogeno [1,5], tra un alchene e l'ossigeno che porta alla formazione di un alchenil idroperossido, e le cicloaddizioni 1,4 sempre tra ossigeno singoletto e un diene coniugato a dare perossidi ciclici contenenti un doppio legame C=C.
Mi dispiace della pessima spiegazione ma se andate a cercare ho già parlato bene di queste reazioni.
Tornando a noi. Le vie che portano ai perossidi sono diverse e articolate. Tra queste citerei assolutamente l'ozonolisi che porta in particolari condizioni agli idroperossidi e ai perossidi ciclici... Oppure H₂O₂/HCl in CH₂Cl₂/CH₃CN. Anche le reazioni di questi perossidi meritano una menzione ma non è facile parlarne, servono esempi e prossimamente ve ne porterò alcuni.

Concluederei dicendo che ho in giro lucidi in cui si parla della sintesi dell'artemisina. Devo solo trovare il modo di riportarveli, se vi interessa.

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Eccovi ben 3 vie di sintesi totale dell'artemisinina.
Ce ne sono molte altre, più o meno complesse. Più o meno geniali o innovative. E non avrebbe senso riportarvele tutte. Anche perché sarebbe un lavoro titanico.

Sintesi 1:

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Sintesi 2:

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Sintesi 3:







Tornando alla domanda di Max.
Idealmente le due sintesi che mi vengono in mente ora per la sintesi di perossidi ciclici in chimica organica sono:

Ozonolisi

http://www.organic-chemistry.org/synthes...eroxi1.GIF

Co-ozonolisi di Griesbaum

http://www.organic-chemistry.org/namedre...riesb1.GIF

Se vai a guardare la letteratura, più o meno recente, trovi:

http://www.organic-chemistry.org/abstrac...2/169a.gif

http://www.organic-chemistry.org/abstrac...2/509a.gif

http://www.organic-chemistry.org/abstrac...2/509b.gif

http://www.organic-chemistry.org/abstrac...1/822a.gif

http://www.organic-chemistry.org/abstrac...2/581a.gif

http://www.organic-chemistry.org/abstrac...2/398a.gif

http://www.organic-chemistry.org/abstrac...2/398b.gif

[al-ham-bic]

Semplicemente pazzesco!
(Le sintesi, dico)

Vedo solo io il post con tantissime pagine vuote dopo la parola ozonolisi?

[quimico]

Io vedo tutto bene...
Non so che dirti
Son link ad immagini prese da un sito... Son sintesi/applicazioni sintetiche di perossidi ciclici.

[Mario]

Io vedo tutto bene...
Non so che dirti
Son link ad immagini prese da un sito... Son sintesi/applicazioni sintetiche di perossidi ciclici.

Sono nella stessa condizione di al-ham-bic.
Quimico, potrebbe per cortesia provare a reinserire le parti mancanti?
E' un vero peccato non riuscire a vederle.

grazie
Mario

[quimico]

Non capisco come io le possa vedere e voi no.
Se qualcuno mi spiega, volentieri.
Se no non so come fare
Scusatemi.

[GabriChan]

http://www.arkat-usa.org/get-file/18950/

Anche io non le vedo Quimico, però ho trovato il pdf dell'ultima sintesi che vedo...
prova a spezzare i messaggio in 2 o 3 parti e rimettere i link.
graficamente corrispondono a una riga verticale....