Gli inibitori della PDE5
Purtroppo non ho più tanto tempo per lavorare in laboratorio... 
Ma voglio comunque partecipare in qualche modo al forum: oggi vi parlerò del curioso mondo dei farmaci per la disfunzione erettile. 
Astenersi battute.  asd 

In Italia i principi attivi approvati per questo scopo sono quattro: SildenafilVardenafilTadalafil e Avanafil.
Questi farmaci sono tra i più redditizi del mercato farmaceutico, con un fatturato annuo, che, solo negli USA, supera i 3 miliardi di dollari.

Sono tutti classificati come inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5).

Le fosfodiesterasi sono una grande famiglia di enzimi che regola molti processi biologici. Ad oggi sono state scoperte 11 diverse isoforme. In particolare l'isoforma 5 è quella coinvolta nel rilascio di NO che determina gli effetti miorilassanti e vasodilatatori durante l'erezione.

Quello che distingue questi farmaci tra loro è la velocità di insorgenza degli effetti, la loro durata e gli effetti collaterali. Questi ultimi sono principalmente dovuti ad una selettività variabile nei confronti delle altre isoforme della fosfodiesterasi, che sono coinvolti in diverse attività corporee.

SILDENAFIL citrato (Viagra®)
   
E' stato il primo principio attivo della famiglia ad essere sviluppato. Nel 1985 la Pfizer diede inizio ad un progetto di ricerca sugli inibitori della PDE5, che sembravano sostanze promettenti nel trattamento di alcuni tipi di ipertensione.
Venne quindi sviluppato il Sildenafil, che risultava potente, ma allo stesso tempo selettivo nei confronti delle altre isoforme PDE.
Esso non mostrò tuttavia un'efficacia significativa nella cura delle malattie coronariche. Si procedette comunque ad uno studio clinico su volontari ed è così che si scoprì l'inaspettato effetto collaterale.  asd 
Nel 1998 è stato lanciato sul mercato con immediato successo di pubblico...

Il Sildenafil deve essere assunto circa un'ora prima dell'attività sessuale. L'emivita plasmatica è di 3-4 ore.
La dose può variare dai 25 ai 100 mg. Dosaggi superiori aumentano l'insorgenza di effetti indesiderati e non risultano clinicamente efficaci. Va assunto preferibilmente a stomaco vuoto, poiché il cibo ritarda, anche notevolmente, l'assorbimento del farmaco.
Dal 2013 il brevetto del Viagra è scaduto e sono disponibili farmaci generici dal costo molto più contenuto.


VARDENAFIL cloridrato (Levitra®)
   
Strutturalmente è molto simile al Sildenafil, ma possiede un differente profilo farmacologico.
Innanzitutto risulta molto più potente nell'inibire la PDE5 e perciò è possibile somministrare dosaggi inferiori con pari risultati e minori effetti collaterali. E' il principio attivo più prescritto per le forme più gravi di disfunzione erettile.
E' stato sviluppato dalla Bayer e commercializzato in Italia a partire dal 2003.
La dose terapeutica oscilla dai 5 ai 20 mg. Gli effetti compaiono da 25 a 60 minuti dopo l'assunzione. Il cibo ritarda l'assorbimento. L'emivita plasmatica è di 4-5 ore. 


TADALAFIL (Cialis®)
   
Questa molecola rappresenta il primo esempio di una nuova famiglia di inibitori della PDE5. Rispetto ai principi attivi precedenti (inibitori pirimidinonici) esso presenta una differente struttura chimica.

I vantaggi del Tadalafil sono la più rapida insorgenza degli effetti, 15-30 minuti, ma soprattutto la loro maggior durata. 
L'emivita plasmatica di questa sostanza infatti è di ben 17,5 ore! Il Cialis si è così guadagnato il nomignolo di "pillola del week-end", visto che la sua azione può arrivare fino a 24-36 ore.
Un altro fattore che rende il Tadalafil un ottimo ritrovato è che il suo assorbimento non è influenzato nè dal cibo nè dall'alcol.
Inoltre esso presenta una selettività per la PDE5 molto elevata. L'altra principale isoforma delle fosfodiesterasi con cui questi farmaci interagiscono è la PDE6, la cui inibizione causa, ad esempio, dei disturbi alla vista. 
La selettività del Tadalafil per PDE5/PDE6 è 85 volte maggiore rispetto al Sildenafil, con tutti i vantaggi che questo comporta.
La dose terapeutica oscilla tra 10 e 20 mg. E' commercializzato in Italia dalla Lilly.

AVANAFIL (Spedra®)
   
La molecola più recente immessa sul mercato è l'Avanafil, venduto in Italia dal 2013. Anche questo è un inibitore di seconda generazione, con spiccata selettività e buona tollerabilità, con un ottimo profilo di tossicità rispetto ai farmaci precedenti.
La caratteristica peculiare di questo farmaco è la rapidissima insorgenza degli effetti, che va da pochi minuti ad un massimo di mezz'ora. L'assorbimento, comunque, è lievemente ritardato dal cibo.
Gli effetti durano meno della media, visto che l'Avanafil ha un'emivita plasmatica piuttosto breve, 3-5 ore. Questo lo rende un buon farmaco da assumere "al bisogno" senza che gli effetti permangano per troppo tempo dopo.
La dose terapeutica varia da 50 a 200 mg. E' commercializzato dalla Menarini.


Esistono poi numerosi altri principi attivi con le stesse indicazioni terapeutiche, che però non sono venduti sul mercato italiano. Ricordiamo ad esempio l'Udenafil, estremamente simile al Sildenafil, ma non coperto dal brevetto di quest'ultimo. Fu lanciato nel 2005 in Corea del Sud. Dati i bassissimi costi spesi in ricerca e sviluppo, il prezzo contenuto ha reso l'Udenafil abbastanza popolare.
Sempre in Corea nel 2007 è stato introdotto il Mirodenafil. In Brasile invece è stato sviluppato e commercializzato il Lodenafil.

Quasi tutte queste informazioni sono prese da "Chimica farmaceutica" di Graham L. Patrick e dall'Informatore farmaceutico 2015.

Questo è un interessante articolo, che, tra le altre cose, descrive varie procedure preparative per il Sildenafil. Sono molto difficili, ma chissà, forse qualche coraggioso chimico del Forum potrebbe tentare questa impresa...  asd

.pdf  sildenafil synthesis.pdf (Dimensione: 636.16 KB / Download: 477)
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[-] I seguenti utenti ringraziano ohilà per questo post:
thenicktm, quimico, fosgene, luigi_67, Claudio, myttex
Noi si era sintetizzato il Sildenafil asd
Sensa schei né paura ma coa tega sempre dura
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(2016-01-28, 20:39)quimico Ha scritto: Noi si era sintetizzato il Sildenafil asd

Grande quimicooo!   *Hail*
Mi sa che come sintesi non è tanto facile... Complimenti!

(Mi sono venute 100 battute ma te le risparmio...)  asd
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Non mi serviva, né mi serve. Spero non mi servirà mai.
Spara pure le battute. ORA LE DICI asd
Non è difficile. Ho fatto sintesi MOLTO più complesse.
Questa almeno è già stata messa a punto... Io facevo nuove molecole tipo peptidi ciclici e MOFs.
Sensa schei né paura ma coa tega sempre dura
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