Metalloceni in Medicina

[quimico]

Una classe di composti come quella dei metalloceni, per cui son noti una vosto range di composti e per cui lo state of knowlegde è abbastanza elevato, solleva la questione delle applicazioni pratiche. Quindi, i metalloceni si sono mostrati essere utili in certi casi, come dirò poi.

Ma prima facciamo un passo indietro, cosa sono i metalloceni?
Semplificando, sono composti organometallici, denominati anche composti a sandwich (in verità esistono anche altre tipologie, di cui magari parlerò), costituiti da due gruppi ciclopentadienilici legati ad un atomo metallico. I due anelli ciclopentadienilici giacciono su piani paralleli con l'atomo del metallo al centro dello spazio da essi individuato.

Tornando all'argomento, vorrei prima fare un altro passo indietro. Non mi dilungo su cosa sia la chimica supramolecolare perché ne ho già discusso altrove (usate la funziona Cerca), ma vorrei solo dire che i composti a sandwich hanno avuto grande successo; c'è da chiedersi il perché. Semplice, composti di questo tipo possiedono innanzitutto strutture uniche nel loro genere, sono conformazionalmente flessibili, sono facilmente derivatizzabili, e hanno un interessante comportamente redox. Tanto per citarne alcune caratteristiche.
Nel contesto della chimica supramolecolare, i metalloceni sono soprattutto incontrati come building blocks per macroeterocicli redox-attivi con l'abilità di riconoscere specie cariche e neutre (Beer, 1992). La selettività di cavità per particolari ospiti è possibile attraverso l'appropriata costruzione di eteri corona, criptandi o sferandi. L'attività redox di un building block di una cavità può esser espressa in due modi: da una parte, la carica della cavità permette l'affinità di includere un ospite che deve essere controllato; dall'altra parte, l'incorporazione di un ospite carico governa il potenziale elettrochimico del centro redox. Questo permette la fissazione controllata ed il rilascio di specie ioniche, che può anche esser definito come interruttori molecolari.
Ligandi macrociclici redox-attivi così sono idonei per il trasposto cationico controllato elettrochimicamente attraverso membrane, che procede attraverso un particolare ciclo (Saji, 1986).

Considerando l'argomento appena esposto, prendiamo in considerazione l'uso dei derivati del ferrocene nei biosensori e approfondiamolo. Questa applicazione è basata sul fatto che, diversamente a molte biomolecole, l'equilibrio redox è stabilito rapidamente tra il ferrocene agli elettrodi.
La coppia ferrocene/ferrocinio può quindi esser usata come un mediatore redox per la determinazione amperometrica in vivo di un substrato.
La più importante applicazione di questo principio è la determinazione del glucosio, che è importante nella monitorazione industriale dei processi di fermentazione e nella analisi del sangue di pazienti col diabete.
Lo ione ferrocinio generato all'elettrodo (Cp₂Fe → Cp₂Fe⁺ + e⁻) ossida la forma ridotta dell'enzima glucosio ossidasi (GOD_red), la cui forma ossidata GOD_ox può quindi ossidare il substrato, glucosio, a glucolattone. Tutti i passaggi avvengono rapidamente, e la corrente che scorre attraverso l'elettrodo è una misura della concentrazione di glucosio.

Un intensa attività di ricerca venne innescata dalla scoperta fatta da Köpf (1979) che il composto Cp₂TiCl₂ esibisce proprietà citostatiche. Questi studi furono suggerite dalle similitudini tra il titanocene dicloruro e il comprovato agente antitumorale cis-diaminodicloroplatino(II) o cisplatino.

Variazioni dell'atomo di metallo centrale in complessi del tipo Cp₂MCl₂ mostrarono che M = Ti portava ad un massimo e M = V, Nb, Mo a distinte attività antitumorali. Per M = Ta, W l'attività è bassa, e non osservata per M = Zr, Hf. La scoperta che Cp₂TiCl₂ inibiva anche i tumori resistenti al cisplatino implica che i due agenti operano attraverso differenti meccanismi.
Il ciplatino è idrolizzato al catione acquo complesso [(H₃N)₂Pt(H₂O)₂]²⁺, che coordina le due vicine basi guanina di un filamento di DNA. Questa perturbazione compromette il normale funzionamento del DNA ed è quindi citotossico (cf. Lippard, 1999). Concetti meno chiari esistono per il meccanismo d'azione del titanocene dicloruro. Cp₂TiCl₂ idrolizza ancora più rapidamente del (H₃N)₂PtCl₂, ma una coordinazione tra i filamenti del DNA simile a quella del frammento di (H₃N)₂Pt²⁺ è improbabile per il frammento Cp₂Ti²⁺ per ragioni steriche. L'attività citotossica dei metalloceni dicloruro può forse esser attribuita all'inibizione di una matrice proteinas (Clarke, 1999).

[NaClO3]

E' davvero interessantissimo, se non affascinante, la proprietà citostatica di un composto a panino al variare del suo M.
Il frammento Cp₂Ti⁺⁺ non coordina le basi guaniniche del DNA esattamente per quali motivi sterici?

[quimico]

Composto a panino? poveri composti sandwich
La questione a quanto pare è dibattuta: cambiando metallo si modula la citostaticità ma sul perché funzioni bene il Ti rispetto ad altri metalli si discute ancora. Forse è merito della configurazione elettronica, forse è più affine alle basi azotate... Non so molto altro.
Non so se hai nozioni di metalloceni ma i due ciclopentadienili nel caso del titanocene non sono come nel ferrocene su piani paralleli uno sopra l'altro con in mezzo il metallo bensì sono disposti a sandwich inclinati...



Ecco spiegato l'ingombro sterico... o almeno spero ti sia chiaro il perché.
La struttura se coordinasse le guanine del DNA diventerebbe tensionata e la coordinazione diventerebbe quasi impossibile.

[NaClO3]

Ho capito il perchè dell'ingombro, le uniche nozioni che ho le ho apprese da te in svariati e innumerevoli discussioni.
E' davvero affascinante tutto questo, peccato capirci così poco....

[quimico]

Sì beh guarda che neanche io so tutto... Queste cose mi affascinano. Almeno rendono l'argomento non troppo noioso. Specie quando si inizia a parlare di orbitali HOMO LUMO SOMO noiosi argomenti, anche se sono essenziali.
Mi fa piacere di aver lasciato qualcosa in alcuni di voi è confortante!
L'ingombro sterico in questo caso è abbastanza sottile, e sinceramente non ho tante nozioni di bioinorganica. Dovrei studiare da me...
Mentre postavo queste cose mi sei venuto in mente mentre parlavo dell'uso della coppia Fc/Fc⁺ nella determinazione del glucosio, che è importante nella monitorazione industriale dei processi di fermentazione

[NaClO3]

Bè, mille grazie delle pseudo-citazione, in effetti mi è spuntato un luccichio negli occhi a leggere "controllo delle fermentazioni", e io che ero fermo alla semplice titolazione con svariati metodi volumetrici tipo Luff Shoorl.
Bè, hai lasciato sì, ma speriamo lascierai ancora, per Dio!
E' argomento assai maraviglioso e curioso per uno, che come me, è appena entrato nel mondo della chimica in modo serio!

[quimico]

Questa discussione è ad un livello embrionale. C'è ancora 1po' (tanto ad esser sinceri) da scrivere. Ma non posso scrivere tutto. Non mi basterebbero anni per scriver tutto
Piano piano qua e là scrivo... Promesso.