Reazione di Mitsunobu
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Prende il nome da Oyo MitsUnObU (questo è il modo corretto di leggere il cognome), è una delle poche reazioni che portano il nome di un chimico organico moderno, è stata sviluppata nel 1967.
È sicuramente una delle reazioni più usate in sintesi organica, specialmente nella chimica di sintesi di prodotti naturali, per le sue condizioni di reazione blande, per la sua stereospecificità e al suo fine sintetico.

Tale reazione è la sostituzione di alcoli primari o secondari con nucleofili mediata da una combinazione redox di una trialchil o triarilfosfina ed un dialchil azodicarbossilato.

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A parte gli esteri, un’ampia varietà di composti, tra cui amine, azidi, eteri, cianati, tiocianati, tioesteri, e tioeteri, possono essere sintetizzati usando questo protocollo.
Gli azido o gli ftalimmido derivati così ottenuti possono essere facilmente trasformati in amine mentre i tioesteri possono essere convertiti in tioli in un solo passaggio, permettendo la semplice conversione di un gruppo – OH in un gruppo – NH2 o – SH.
È anche possibile convertire prontamente amine primarie in isocianati usando CO2 come componente aggiuntivo.
Questa reazione permette la formazione di legami C–O, C–S, C–N, o addirittura C–C tramite condensazione di un componente acido con un alcole primario o secondario in presenza di trifenilfosfina (o un’altra fosfina idonea) e dietil azodicarbossilato (DEAD) o diisopropil azodicarbossilato (DIAD).

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Alcuni aspetti salienti di questa reazione sono:

- I substrati sono alcoli primari o secondari. Gli alcoli secondari chirali subiscono una inversione di configurazione completa eccetto quando molto impediti stericamente. Questo aspetto è stato positivamente sfruttato in numerose reazioni.
In generale, gli alcoli terziari sono meno reattivi, ma esiste almeno un report della sintesi di alchil-aril eteri (con completa inversione di configurazione) a partire da alcoli terziari.

- Il nucleofilo (o pronucleofilo) è generalmente un composto relativamente acido che contiene un gruppo O–H, S–H, o N–H con una pKa ≤ 15, preferibilmente < 11.
Alcuni comuni nucleofili sono gli acidi carbossilici, i fenoli, le immidi, le basi puriniche/pirimidiniche, e gli eterocicli correlati, l’acido idrazoico (HN3), gli acidi tiocarbossilici, i tioli, gli alcoli fluorurati, e gli idrossammati.
Possono anche essere impiegati gli acidi fosforico/fosfonico.
Al posto dell’HN3, è possibile impiegare difenilfosforil azide (DPPA), trimetilsilil azide, o zinco azide, che sono molto più facili da maneggiare.
Con un’adatta modificazione della fosfina, se necessario, è possible usare anche nucleofili contenenti un gruppo C–H come esteri malonici, dichetoni, chetoesteri, e trietilmetano tricarbossilato [HC(CO2Et)3, TEMT].

- È possibile una reazione intramolecolare di Mitsunobu ottenendo così lattoni, lattami, eteri ed amine ciclici. Un largo eccesso di Ph3P e di azodicarbossilato è utilizzato abbastanza spesso nella macrolattonizzazione per ottenere i prodotti con rese accettabili.
In molti casi, l’aggiunta di una base come la trietilamina potrebbe aiutare nell’aumentare la resa del prodotto.

- In presenza di componenti aggiuntivi come alogenuri acilici/alchilici o alogenuri di litio/zinco, gli alcoli sono convertiti negli alogenuri corrispondenti, con inversione di configurazione.
L’uso di CO2 porta all’ottenimento dei carbammati mentre una combinazione di amina primaria e CO2 porta all’ottenimento degli isocianati.

- Solventi comuni per la reazione sono tetraidrofurano (THF), toluene, benzene , dimetil formammide (DMF), dietil etere, acetonitrile, diclorometano, e 1,4–diossano. I primi due solventi normalmente danno risultati migliori. La reazione è generalmente condotta tra 0 °C e 25 °C.

- Il componente R3P preferito è la trifenilfosfina (Ph3P) o la tributilfosfina (n-Bu3P).
Il sotto prodotto trifenilfosfina ossido così come la trifenilfosfina non reagita sono insolubili in acqua, e molto spesso è richiesta una cromatografia per la separazione dei prodotti.
Un’alternativa è usare o la difenil(2-piridil)fosfina o la (4-dimetilaminofenil)
difenilfosfina o la tris-(4-dimetilaminofenil)fosfina. In tale caso, il corrispondente fosfina ossido può essere rimosso tramite lavaggio della miscela di reazione con acido cloridrico diluito.
Se il prodotto richiesto è abbastanza solubile nel solvente organico scelto, come toluene o THF, una difosfina come l’1,2-difenilfosfinoetano (DPPE) può essere una scelta migliore dato che il sotto prodotto fosfina ossido è insolubile e può essere quindi rimosso per filtrazione.

- Sia il diisopropil azodicarbossilato (DIAD) sia il dietil azodicarbossilato (DEAD) possono essere usati nella maggior parte dei casi in maniera intercambiabile. Solo in davvero pochi casi, il DIAD è meno efficace.
In genere, il sistema Ph3P–DEAD o DIAD è utile per nucleofili acidi con pKa < 11. Per quelli che hanno pKa > 11, sono stati sviluppati dei reagenti di coupling più reattivi quali ad esempio l’1,1–(azodicarbonil)dipiperidina [ADDP], il 4,7–dimetil–3,5,7–esaidro–1,2,4,7–tetrazocin–3,8–dione [DHTD], e l’N,N,N′,N′–tetrametilazodicarbossammide [TMAD] in combinazione con tributilfosfina o trimetilfosfina.

- Molto spesso il DEAD o il DIAD è aggiunto (∼5 min, 1 mmol scale) ad una soluzione di Ph3P, seguita da un alcole e da un componente acido (il colore arancio rossastro scompare subito).
È anche possibile aggiungere Ph3P ad una soluzione degli altri tre componenti così come usare una soluzione miscelata in precedenza di Ph3P + DEAD o DIAD.

- Nella normale reazione di Mitsunobu il sotto prodotto idrazina è un rifiuto da smaltire. Perciò, se può essere riconvertita ad azodicarbossilato, può essere sviluppato un protocollo più utile.
Questo è essenzialmente quello che Toy e colleghi hanno ottenuto introducendo un componente addizionale, lo iodobenzene diacetato o PhI(OAc)2, che converte l’idrazina di nuovo ad azodicarbossilato.


Meccanismo:

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La trifenilfosfina si combina con il DEAD (o il DIAD) generando un intermedio fosfonio che si lega all'ossigeno dell'alcole attivandolo come gruppo uscente. La sostituzione tramite carbossilato, mercaptile, o altro nucleofilo completa il processo.

La reazione procede con completa inversione, il che rende la reazione di Mitsunobu con alcoli secondari un potente metodo per l'inversione di centri stereogenici nella sintesi di prodotti naturali.

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Reazione collaterale:

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Sensa schei né paura ma coa tega sempre dura
[-] I seguenti utenti ringraziano quimico per questo post:
Max Fritz, Dott.MorenoZolghetti, jobba, Organica-lover
Reazione molto interessante che ho avuto la fortuna di poter sperimentare sotto la guida di un laureando durante il mio recente stage estivo presso l'università di Bologna. Dato che frequentavo la terza superiore, dal piccolo delle mie conoscenze ho capito ben poco. Il suo lavoro mi è stato molto utile per comprendere e rafforzare alcuni concetti che ho appreso durante la mia breve esperienza lavorativa. In quel laboratorio si trattava di sperimentare sintesi stereo-selettive (almeno così mi sembra di aver intuito), e purtroppo le conoscenze che possiedo e che possedevo non sono sufficienti per comprendere tutto ciò..
Mi sarebbe molto piaciuto vedere le immagini che ha efficientemente apportato al suo interessante discorso, ma chissà perché non riesco a visualizzarle, peccato! xD
Il problema sta nel fatto che sono link ad immagini. Dovrei scaricarle, caricarle su un sito e poi mettere i link.
Appena avrò tempo provvederò...
Sensa schei né paura ma coa tega sempre dura
[-] I seguenti utenti ringraziano quimico per questo post:
Danny1212
Nooo! Ma non importa!! Grazie mille lo stesso quimico :-D
Come non importa??
Importa moltissimo invece, suvvia quimico non tenrci sulla spine!
Eh caro non è che io passo le giornate a non fare un cavolo, lavoro come altri...
Alla sera sono troppo stanco per mettermi a sistemare queste cose...
Presto rimedierò...
Sensa schei né paura ma coa tega sempre dura
Non scaldarti, non serve che ti ci dedichi 24 su 24.
Chiaramente si spera in un futuro non troppo remoto, ma con la calma che preferisci.
Scaldarmi? Ma vi fate i film? Zio pera... Non mi sono scaldato, ero e sono calmo come un lago di montagna.
Ho solo detto una cosa, ho fatto una constatazione... Figa ma meno films no?
Poi uno non deve incazzarsi... Oh ma sapete leggere? O vedete ironia o cose strane dappertutto?
Quando e se avrò voglia, stanne certo, farò... Per ora ho di meglio da fare. Se no col cazzo che porto a casa i soldi.
Saluti.
Sensa schei né paura ma coa tega sempre dura
(2012-09-20, 08:31)quimico Ha scritto: Scaldarmi? Ma vi fate i film? Zio pera... Non mi sono scaldato, ero e sono calmo come un lago di montagna.
Ho solo detto una cosa, ho fatto una constatazione... Figa ma meno films no?
Poi uno non deve incazzarsi... Oh ma sapete leggere? O vedete ironia o cose strane dappertutto?
Quando e se avrò voglia, stanne certo, farò... Per ora ho di meglio da fare. Se no col c**** che porto a casa i soldi.
Saluti.

Alla faccia dell'invito di Moreno sull'uso del turpiloquio.
NaClO3 ha fatto un richiamo perfettamente lecito. Anch'io non riesco a vedere i link ed è un peccato.
Sono dell'opinione che se uno, per i più svariati motivi, scrive un post e poi non riesce a corredarlo di immagini accessibili, farebbe meglio a rimandarlo completo quando ne avrà la possibilità.
Evitando nel frattempo di nominare frutta & parentele, parti anatomiche e sfilze di asterischi che nulla lasciano all'immaginazione.


saluti
Mario




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