Sintesi della ftalimmide (metodo con ammoniaca)

[ClaudioG.]

Ciao a tutti
È da tantissimo che non scrivo più nulla, e sebbene la parte strettamente chimica del mio cervello sia un po’ arrugginita, dopo aver ritagliato un poco di tempo dagli impegni universitari ho deciso di provare la sintesi della ftalimmide. Premetto che esiste già una discussione sulla sua produzione, fatta dal grande Al (https://www.myttex.net/forum/Thread-Ftalimide-sintesi), ma ho creduto meglio aprire un nuovo post dato che ho usato un metodo differente (con ammoniaca). La procedura usata è tratta dal Vogel (V Ed.).

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Cenni teorici

La ftalimmide (PM=147.13 g/mol) è l’immide dell’anidride ftalica, e in effetti è da essa che si può produrre, per reazione con ammoniaca o con urea, a caldo. 

   

È in forma di cristalli bianchi inodori, sublimabili, insolubili in acqua (<0.1 g/100 ml) e in benzene, poco solubili in etanolo bollente (circa 5 g/ 100 g EtOH) e in acido acetico. Fonde a 233 °C.
La reazione di sintesi con ammoniaca prevede l'attacco di quest'ultima su uno dei carbonili dell'anidride ftalica, seguito dalla rottura dell'anello a cinque termini e dalla deprotonazione dell'ammonio primario. Il gruppo amminico neoformato attacca il carbonile opposto, dando così lo scheletro del nuovo anello immidico. Il ripristino del carbonile sull'intermedio sp3, e la neutralizzazione della carica sull'azoto per deprotonazione, fan sì che l'ossidrile venga espulso come acqua, e che si strutturi definitivamente la ftalimmide. Di seguito ho allegato il meccanismo (l'ho disegnato perché i programmi di disegno molecolare fanno le frecce di spostamento elettronico bruttissime):

   

L'applicazione fondamentale della ftalimmide, nota a tutti noi, è come reagente (in forma di sale di potassio) nella sintesi di Gabriel delle ammine primarie. È anche il precursore dell'acido antranilico, ed è un reagente utile al livello industriale, farmaceutico e scientifico.

Reagenti

• Anidride ftalica (pura). PM = 14812 g/mol; pf = 131.6 °C
  
• Ammoniaca (pura per analisi) concentrata (  ̴ 25%, d = 0.88 g/ml). PM = 17.03 g/mol
  

   

Materiale

• Vetreria standard
  
• Pallone -possibilmente grande-, e refrigerante ad aria -o testa di Claisen-
  
• Attrezzatura per filtrazione (a vuoto o a gravità)
  
• Piastra riscaldante attrezzata per bagno di sabbia
  
• Termometro di adeguata portata
  

Procedura

Eseguire la miscelazione e il riscaldamento sotto cappa o in un luogo ventilato; indossare occhiali di protezione!

1. Porre nel pallone 25 g (0.168 mol) di anidride ftalica ben polverizzata. Aggiungere, lentamente, 26.3 ml di ammoniaca concentrata. La miscelazione è esotermica, prestare attenzione. Mescolare con una bacchetta di vetro, e porre il pallone sul bagno di sabbia, ancora freddo;
         
   
2. Scaldare la piastra gradualmente, fino a far fondere la miscela e a formare una massa uniforme, liquida. La temperatura della miscela di reazione (verificare con un termometro in vetro) deve raggiungere circa 100°C, e mantenersi stabile finché tutta l’acqua non è evaporata (ci vuole almeno un’ora e mezza): si vede uscire il vapore dal collo del refrigerante;
   
          
   
3. Mantenere acceso il riscaldamento per un paio d’ore: la sabbia raggiunge circa 300°C, e la miscela inizia a solidificarsi. La sua temperatura si stabilizza a circa 150°C;
   
4. Quando la miscela è ben solida e calda (foto a sx), interrompere il riscaldamento e rimuovere il pallone. Lasciar freddare un po’, poi aggiungere 30 ml di acqua distillata, agitando il pallone per rompere e frammentare la massa (a dx);
   
            
   
5. Filtrare la poltiglia acquosa su Buchner o per gravità, recuperando i residui rimasti nel pallone con altri 20 ml di acqua. Lavare sul filtro con ulteriori 30 ml di acqua. Il solido umido è color avorio chiarissimo;
   
      
   
6. Lasciar seccare il solido in essiccatore per qualche giorno, oppure seccare in stufa a 100°C;
   
7. La ftalimmide ottenuta è ben pura (sul 96%), ma può essere ricristallizzata da etanolo bollente. Va conservata al riparo dalla luce.
   
      
   

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Risultati

Ho ottenuto 19.9 g (0.135 mol; resa dell’80%) di ftalimmide sufficientemente pura (il pf è di 230-231 °C). Non ritengo che sia necessaria, per gli usi che possiamo farne, la sua purificazione ulteriore per ricristallizzazione da etanolo bollente.

   

[EdoB]

Fantastico!!! Sono senza anidride ftalica ma non appena la compro provo questa sintesi. Attento che hai scritto all'inizio della procedura “ftalimmide” invece che anidride ftalica.

[Mercaptano]

(l'ho disegnato perché i programmi di disegno molecolare fanno le frecce di spostamento elettronico bruttissime)

Ma no, ma no... un po' di smanettamento e le frecce su Chemscketch escono bellissime, lo sto utilizzando proprio ora per il progetto di maturità.
   
Scusate il parziale OT.

[ClaudioG.]

Ma no, ma no... un po' di smanettamento e le frecce su Chemscketch escono bellissime, lo sto utilizzando proprio ora per il progetto di maturità.

Scusate il parziale OT.

Uh anvedi, buono. Io son solito usare MarvinSketch, che davvero fa delle frecce bruttissime. Però proverò, grazie per il consiglio

Uh, è una sialidasi quella? Scusa se ti faccio un appunto, ma in quell'intermedio non dovrebbe entrare direttamente acqua, con attacco sul C1 e rottura del legame alla tirosina? Cioè se ho capito bene tu intendi far attaccare nel passaggio successivo il carbocatione (che formi con gli spostamenti indicati) dall'ossidrile, quindi un attacco Sn1. Però nota anche (probabilmente lo avrai già considerato, ma nel dubbio...) che è pure possibile un meccanismo Sn2 (vedi il caso scuola della catalisi da lisozima), e che di norma nelle glicoside idrolasi è preferito, perché evita la formazione di cariche nette  

[Mercaptano]

Uh anvedi, buono. Io son solito usare MarvinSketch, che davvero fa delle frecce bruttissime. Però proverò, grazie per il consiglio

Uh, è una sialidasi quella? Scusa se ti faccio un appunto, ma in quell'intermedio non dovrebbe entrare direttamente acqua, con attacco sul C1 e rottura del legame alla tirosina? Cioè se ho capito bene tu intendi far attaccare nel passaggio successivo il carbocatione (che formi con gli spostamenti indicati) dall'ossidrile, quindi un attacco Sn1. Però nota anche (probabilmente lo avrai già considerato, ma nel dubbio...) che è pure possibile un meccanismo Sn2 (vedi il caso scuola della catalisi da lisozima), e che di norma nelle glicoside idrolasi è preferito, perché evita la formazione di cariche nette  

Sì, hai perfettamente ragione, secondo l'ultima proposta accreditata sarebbe così, però ci sono un po' di cose che non tornano dai paper che ho letto. 
Si tratta di una sialidasi virale, in particolare, che a quanto pare dalle cristallografie a raggi X e dalle simulazioni ha di mezzo anche un osso-carbocatione sialosilico stabilizzato dal sito attivo e che per la sua formazione prevede un aspartato protonato (ASP 151) che funga da catalizzatore acido-base.
Il problema è che non sono presenti evidenze (o forse sono io che davvero non riesco a comprenderlo ahah) di come possa venir protonato questo ASP 151, dunque ho scritto sia una ipotesi basata sul primo paper di Taylor et al., quella che vedi sopra, dove a mediare l'inizio della catalisi sono ARG152 e ASP151 che orientano l'acqua in maniera tale da permettere l'attacco da parte di un doppietto dell'ossigeno del legame glicosidico nei confronti del protone. 
Poi dunque dopo la formazione del catione sialosilico, l'allontanamento della catena oligosaccaridica -OR, e la formazione dell'intermedio covalente, l'ossidrile rimasto, stabilizzato dall'arginina e da altri residui, attacca il carbonio anomerico permettendo la rottura del legame tra tirosina e acido sialico (dopo quindi c'è il distacco del prodotto e la sua mutarotazione in anomero beta), in quest'ultima serie di passaggi, ho incorporato anche le evidenze di un intermedio covalente, non citate da Taylor in quanto non era stata ancora dimostrata questa teoria. 
Subito sotto la proposta personale (con citazioni a supporto e presa molto con le pinze, perché non sono certo in grado di validarla sperimentalmente), ho riportato l'ipotesi di Mark Von Itzstein et al. secondo cui, come dici tu è una molecola d'acqua a mediare la rottura del complesso sialosil-enzima e nella fasi precedenti, invece, è l'ASP151 protonato a fornire il protone per l'inizio della catalisi.
Per il discorso sul lisozima, iniziando a studiare le sialidasi influenzali sono rimasto interdetto anch'io, poi ho letto meglio e praticamente non si riformerebbe il catione sialosilico (che invece figura in tutte le proposte anche dopo la rottura dell'intermedio covalente).
P.S. se magari apro un'altra discussione, si può fare una bella chiacchierata sulle proposte di meccanismo per le sialidasi, che sono davvero affascinanti. Ho anche pronte una valanga di immagini .
EDIT: ora che ci penso, si avrebbe anche una inversione di configurazione con l'approccio Sn2, o sbaglio? Mentre qui il prodotto dovrebbe rimanere nell'anomero alfa

Se è davvero troppo OT, magari qualcuno può splittare la discussione??

[ClaudioG.]

Sì, hai perfettamente ragione, secondo l'ultima proposta accreditata sarebbe così, però ci sono un po' di cose che non tornano dai paper che ho letto. 
Si tratta di una sialidasi virale, in particolare, che a quanto pare dalle cristallografie a raggi X e dalle simulazioni ha di mezzo anche un osso-carbocatione sialosilico stabilizzato dal sito attivo e che per la sua formazione prevede un aspartato protonato (ASP 151) che funga da catalizzatore acido-base.
Il problema è che non sono presenti evidenze (o forse sono io che davvero non riesco a comprenderlo ahah) di come possa venir protonato questo ASP 151, dunque ho scritto sia una ipotesi basata sul primo paper di Taylor et al., quella che vedi sopra, dove a mediare l'inizio della catalisi sono ARG152 e ASP151 che orientano l'acqua in maniera tale da permettere l'attacco da parte di un doppietto dell'ossigeno del legame glicosidico nei confronti del protone. 
Poi dunque dopo la formazione del catione sialosilico, l'allontanamento della catena oligosaccaridica -OR, e la formazione dell'intermedio covalente, l'ossidrile rimasto, stabilizzato dall'arginina e da altri residui, attacca il carbonio anomerico permettendo la rottura del legame tra tirosina e acido sialico (dopo quindi c'è il distacco del prodotto e la sua mutarotazione in anomero beta), in quest'ultima serie di passaggi, ho incorporato anche le evidenze di un intermedio covalente, non citate da Taylor in quanto non era stata ancora dimostrata questa teoria. 
Subito sotto la proposta personale (con citazioni a supporto e presa molto con le pinze, perché non sono certo in grado di validarla sperimentalmente), ho riportato l'ipotesi di Mark Von Itzstein et al. secondo cui, come dici tu è una molecola d'acqua a mediare la rottura del complesso sialosil-enzima e nella fasi precedenti, invece, è l'ASP151 protonato a il protone per l'inizio della catalisi.
Per il discorso sul lisozima, iniziando a studiare le sialidasi influenzali sono rimasto interdetto anch'io, poi ho letto meglio e praticamente non si riformerebbe il catione sialosilico (che invece figura in tutte le proposte anche dopo la rottura dell'intermedio covalente).
P.S. se magari apro un'altra discussione, si può fare una bella chiacchierata sulle proposte di meccanismo per le sialidasi, che sono davvero affascinanti. Ho anche pronte una valanga di immagini .
EDIT: ora che ci penso, si avrebbe anche una inversione di configurazione con l'approccio Sn2, o sbaglio? Mentre qui il prodotto dovrebbe rimanere nell'anomero alfa

Se è davvero troppo OT, magari qualcuno può splittare la discussione??

Aaaah è la neuraminidasi dell'influenza... Sì è un bel po' OT ma è interessante, ne possiamo discutere. Se ti interessa puoi aprire una discussione a parte e copiarci i messaggi, o esporre il problema   Poi passo e ne parliamo insieme 

[Mercaptano]

Il tempo di tornare a casa e mi ci fiondo

[Copper-65]

Bellissima sintesi complimenti!
E anche ben tornato, era da tanto che non ci si leggeva  

Parlando di anidride ftalica in questi giorni sto portando avanti la "classica" sintesi del luminol (partendo dall'invenzione dell'acqua cald... ehm guanti in vinile ) e al momento sono proprio alla disidratazione dell'acido ftalico ad anidride, speriamo venga bene lo zucchero filato 

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Consiglio anch'io vivamente chemSketch è un programma davvero versatile e ben fatto, anche se la grafica del software è un po' stagionata, permette anche di visualizzare il modello 3D delle varie molecole ottimizzando automaticamente gli angoli di legame! (oltre a premettere di disegnare e personalizzare frecce, meccanismi e quant'altro).

[zodd01]

Oh ma che bello, un esperimento ! Per me é come una boccata d'aria.

[Geber]

Vedere esperimenti fa sempre piacere. E fa venire voglia di rifare chimica all'università ahah anche no. Già dato.
Peccato non aver potuto continuare in università tempo fa.