Sintesi moderna
Una sintesi multi-step di qualsiasi composto organico richiede che il chimico porti a termine tre compiti connessi:
1. Costruire la struttura o scheletro carbonioso della molecolare desiderata.
2. Introdurre, rimuovere o trasformare gruppi funzionali in un modo da ottenere la funzionalità del prodotto desiderato.
3. Esercitare uno stereocontrollo selettivo in tutte le fasi in cui i centri stereogenici vengono creati o influenzati.

Non ci sono compisti discreti indipendenti da affrontare e risolvere uno alla volta, ma devono essere integrati e correlati in un piano totale. Quindi, l'assemblaggio della struttura molecolare dipenderà in parte dalla struttura e funzionalità dei materiali di partenza disponibili, in parte dalla selettività (regio e stereo) delle diverse reazione che potranno essere usate per metterli insieme, ed in parte dalla perdita o riposizionamento dei gruppi funzionali nei composti intermedi formati lungo il cammino che porta al prodotto finale.

Anche altri fattori devono essere considerati, sempre nel contesto con quelli scritti sopra:
4. Dato che una sintesi efficace deve produrre il prodotto desiderato in quantità accettabile, essa dovrebbe essere più corta ed efficiente possibile. Una sequenza di due o tre passaggi è di solito migliore di una di sei o sette passaggi, anche se le rese dei passaggi individuali sono migliori nella via sintetica lunga. La maggior parte delle reazioni non procedono con una resa del 100%, e le perdite sono moltiplicate con ogni passaggio individuale. Inoltre, una lunga sintesi multi-step richiede molte ore di sforzo da parte dei chimici che fanno le reazioni.
5. La struttura di una sintesi è importante. Assumendo una resa costante per ogni passaggio, una sequenza lineare di reazioni porta ad una resa totale più bassa di quella ottenuta dallo stesso numero di reazioni convergenti, come mostrato nello schema seguente.

[Immagine: synthes1.gif]

6. Se sono presenti numerosi gruppi funzionali in passaggi intermedi, alcuni di questi possono richiedere la protezione da una reazione non desiderata. Dato che l'uso di un gruppo protettivo richiede la sua introduzione e la successiva rimozione, tali operazioni possono aggiungere molti passaggi ad una sintesi. Un costo simile è associato all'uso di gruppi bloccanti ed attivanti.
7. I composti di partenza e i reagenti per una sintesi devono essere acquistati, così sono spesso importanti le considerazioni economiche. Il recupero o il riciclo di reagenti costosi e catalizzatore è spesso auspicabile. Anche la spesa per il loro smaltimento è un fattore, specie se grosse quantità di sottoprodotti inutili sono formati nella sintesi. Il termine atom efficiency è stato coniato per riflettere l'ultimo punto.
8. Per una data molecola obiettivo, molte diverse sequenze di reazione possono servire a portare a termine la sua sintesi. Inoltre, nuove vie sintetiche per l'ottenimento di composti noti continuano ad essere riportate, particolarmente non appena nuove reazione vengono sviluppato e applicate a difficili trasformazioni. La valutazione della qualità e dell'efficienza di queste diverse procedure coinvolge tutte le considerazioni fatte sopra.


Durante il corso degli ultimi cento anni, è stato registrato un numero davvero grande di sintesi di una vasta varietà di composti. Per tutte, soprattutto per le più semplici di queste, una gran parte delle reazioni nella sintesi comportano modificazione di gruppi funzionali, preceduta o seguita da un piccolo numero di reazioni di formazione di legami carbonio-carbonio. Dato che la chimica dei gruppi funzionali consiste di un vasto numero di interconversioni tramite addizioni, eliminazioni e sostituzioni, non è possibile identificare un cammino generale nella loro applicazione alla sintesi.
Invece, un esempio dalla sintesi della reserpina fatta al gruppo di R. B. Woodward (Harvard), mostrata nel diagramma sotto, servirà ad illustrare l'importanza del regio- e stereocontrollo nel corso di una modificazione di gruppo funzionale.

Il composto biciclico carbonioso in alto a sinistra è formato tramite cicloaddizione di Diels-Alder del 1,4-benzochinone con il metil trans-2,4-pentadienoato. L'addizione endo suprafacciale fissa la configurazione realtiva dei tre centri stereogenici non appena sono formati i due nuovo legami carbonio-carbonio. La faccia esterna convessa di questa molecola è più accessibile (meno ingombrata) all'attacco dei reagenti rispetto alla superficie interna concava; di conseguenza l'addizione di idruro ai composti carbonilici avviene selettivamente come mostrato. Dei due doppi legami disostituiti nel prodotto, quello nell'anello II è più reattivo nei confronti di elettrofili alogeni rispetto a quello nell'anello I (notate ma la natura elettron-attrattrice dei due ossigeni nell'ultimo). Perciò, l'elettrofilo bromo attacca la faccia convessa del doppio legame nell'anello II, ed il gruppo idrossile libero sull'anello I è posizionato idealmente per aprire l'intermedio bromonio in maniera trans-diassiale, formando un quarto anello (ossido). La sostituzione nucleofila del risultante bromo assiale tramite metossido avviene con ritenzione di configurazione, ed inoltre non deve essere una reazione SN2. Una sequenza di eliminazione-addizione coniugata (riquadro grigio ombreggiato) rappresenta bene questo risultato.

[Immagine: synthes2.gif]

Anche l'addizione di HOBr al rimanente doppio legame avviene in una maniera trans-diassiale, con l'attacco iniziale alla faccia convessa. L'ossidazione della bromoidrina con acido cromico porta ad un'α-bromo chetone. Lo zinco e altri metalli attivi servono ad eliminare riduttivamente chetoni α-sostituiti, dialogenuri vicinali ed aloidrine. In questa maniera il lattone a cinque membri e l'etere ciclico vengono entrambi scissi, portando ad un γ-idrossi acido che è stato convertito ad un acetato metil estere. Infine, la degradazione ossidativa dell'enone dell'anello I porta ad un cicloesano pentasostituito che incorpora cinque differenti gruppi funzionali e cinque specifici centri stereogenici.

[Immagine: synthes3.gif]

Condensando la funzione aldeidica con la 6-metossitriptamina (ora disponibile commercialmente) si è ottenuta una base di Schiff, che per riduzione ad un'amina secondaria immediatamente ha dato vita ad un lattame a sei termini tramite aminazione dell'adiacente metil estere. la reazione del lattame con POCl3 ha generato un catione immonio che ha effettuato sostituzione elettrofila al C-2 dell'anello indolico. Il risultante prodotto immonio (mostrato nel riguadro grigio) è stato ridotto in situ tramite sodio boroidruro, completando la finale formazione del legame carbonio-carbonio. Questo prodotto pentaciclico incorpora tutte le caratteristiche strutturali della reserpina, ma è epimera al C-3. Dato che l'anello indolico è attaccato all'anello D tramite un legame equatoriale, sono necessari alcuni mezzi che favoriscano una configurazione assiale per completare la sintesi. Questo è stato ottenuto sfruttando una caratteristica fondamentale del sistema cis-decalina. Se il conformero a sedia di un anello è forzato nella sua altra conformazione a sedia, anche il secondo anello fuso deve cambiare la sua conformazione. Woodward cambiò la conformazione dell'anello E costruendo un γ-lattone dall'acido carbossilico al C-16 ed il gruppo idrossile al C-18. Il risultante lattone pontato richiede che entrambe le funzioni siano assiali, in contrasto con la loro solita orientazione equatoriale, e questo cambiamento nella conformazione dell'anello E induce un corrispondente cambio nell'anello D. Di conseguenza, l'anello indolico è forzato assiale rispetto all'anello D e soffre per il forte ingombro sterico. L'epimerizzazione acido catalizzata avviene tramite protonazione al C-2, seguita da scissione reversibile del legame 2-3, che porta alla desiderata configurazione al C-3. La metanolisi del lattone tensionato e l'esterificazione con trimetossibenzoil cloruro completano la sintesi della reserpina racema.
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