Sintesi peptidica con gruppi attivatori e protettori
Salve a tutti, mi scuso per il disturbo, ma oggi mi trovo alla prese con un argomento che non mi è chiaro: “la sintesi peptidica con gruppi attivatori e protettori”..
L’esercizio recita “Disegna l’addizione di glicina + alanina con protezione del gruppo amminico con Boc e attivazione del gruppo carbossilico con DCC descrivendo ogni passaggio”
Allora innanzitutto per quanto studiato so che la prima cosa da fare è andare a proteggere il gruppo alfa-amminico per ridurre la sua nucleofilicità, in questo caso possiamo proteggere il gruppo amminico della glicina che non dovrà reagire, poi successivamente dobbiamo attivare il gruppo carbossilico della glicina perché è questo che vogliamo reagisca e del secondo amminoacido dobbiamo proteggere il gruppo alfa-carbossilico in modo tale che non sia soggetto all’attacco nucleofilo.
Per proteggere il gruppo amminico dalla glicina ci sono vari metodi, perché indica proprio il Boc? Io so che deriva da un’anidride ed è una molecola asimmetrica
Dopo aver ottenuto la glicina n-protetta con Boc si otterranno alcoli e anidride carbonica, ma come si eliminano?
Successivamente so che si ha l’attivazione del gruppo carbossilico della glicina con DCC e si forma L’o-acetilsurea
Protetto e attivato la glicina attiva l’altro amminoacido per addizione 1-2.
Queste cose le so teoricamente più o meno, ma non riesco a visualizzarle in delle reazioni, qualcuno potrebbe aiutarmi? Grazie mille
Inoltre chiedo se qualcuno sa una fonte dove questo meccanismo è spiegato bene, grazie mille a tutti davvero
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Dietro la protezione dei gruppi funzionali c'è un mondo enorme e complesso. Io ho un libro intero, dedicato solamente alla protezione dei gruppi funzionali, che è una sorta di bibbia della sintesi organica.
Ogni gruppo funzionale ha diversi gruppi protettivi. La scelta di uno o un altro gruppo protettivo dipende da molti fattori: ambiente di reazione, reattivi usati per la sintesi, temperatura, pH...
Il gruppo Boc è uno di quelli più usati in sintesi proteica. Penso di aver usato quasi sempre quello negli anni in cui mi sono dedicato alla sintesi di peptidi. Poi ovviamente ce ne sono a iosa tra Fmoc, Troc, etc.

Il gruppo BOC viene usato in maniera estensiva in sintesi peptidica ed eterociclica per la protezione del gruppo amminico. Non viene facilmente idrolizzato in condizioni basiche ed è inerte alla maggior parte degli altri reagenti nucleofili. Viene di solito scisso con un acido forte producendo solo t-BuOH o isobutilene e CO2 come sottoprodotti. Quindi, come detto sopra, è uno dei gruppi protettivi più utilizzati per le ammine. In generale, viene considerato non reattivo, ma ci sono molti casi in cui il gruppo BOC partecipa nelle reazioni—in maniera anticipata e non anticipata. Il gruppo BOC può migrare ed è quasi certamente pKa dipendente.

Per le ammine semplici, il metodo più semplice per preparare derivati con il BOC è miscelare (BOC)2O e l'ammina in THF scaldando gentilmente (∼40 °C) per allontanare la CO2. Può anche essere fatto senza solvente. Il metodo più comunemente usato per introdurre il gruppo BOC sugli amminoacidi, è usare (BOC)2O, NaOH, H2O, 25 °C, 10–30 min, resa: 75–95%. Però questo metodo non funziona in maniera efficace con ammine ingombrate a causa della distruzione del reagente. Inoltre ha il vantaggio che i sottoprodotti sono innocui e facilmente rimossi. Un altro metodo è usare (BOC)2O, Me4NOH*5H2O, CH3CN, resa: 88–100%. Queste condizioni sono davvero buone per amminoacidi stericamente ingombrati.
Ovviamente esistono, a seconda del caso in esame, almeno altri 48 metodi per introdurre questo gruppo protettivo... Tanto per dire!

Lo sblocco del gruppo protettivo viene fatto usando HCl 3 M, EtOAc, 25 °C, 30 min, resa: 96% yield. Col MeOH quale solvente, un difenilmetil estere rimane intatto. La combinazione di HCl/EtOAc lascia intatti i gruppi TBDMS e TBDPS eteri, t-butil esteri, e gli eteri non fenolici durante lo sblocco, ma i gruppi S-BOC e MOM sono rimossi.
Uno studio meccanicistico mostra che lo sblocco acido-catalizzati del BOC mostra una dipendenza del secondo ordine rispetto alla concentrazione dell'acido.
Un altro metodo di sblocco molto utile prevede l'uso di HCl 4 M, diossano (tossico), resa: 92–100%. Questo metodo è stato usato per rimuovere i gruppi BOC da peptidi in presenza di t-Bu esteri, eteri, e tioeteri, ma non t-Bu esteri fenolici.
Anche in questo caso esistono tanti altri metodi di sblocco (ca. 47!)

Protetta la Gly con N-Boc-Gly, come hai protetto il C-terminale dell'Ala? Mi sono perso questo passaggio.
Ti invito a scrivere materialmente tutti i passaggi e a postarli qui se vuoi un aiuto completo. Se no si ragiona del nulla.
A parole non si conclude nulla... E in un esame devi saper scrivere i passaggi e i meccanismi.
La chimica è una cosa che serve a tutto. Serve a coltivarsi, serve a crescere, serve a inserirsi in qualche modo nelle cose concrete.
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[-] I seguenti utenti ringraziano Geber per questo post:
federica890, myttex
(2021-05-12, 09:13)Geber Ha scritto: Dietro la protezione dei gruppi funzionali c'è un mondo enorme e complesso. Io ho un libro intero, dedicato solamente alla protezione dei gruppi funzionali, che è una sorta di bibbia della sintesi organica.
Ogni gruppo funzionale ha diversi gruppi protettivi. La scelta di uno o un altro gruppo protettivo dipende da molti fattori: ambiente di reazione, reattivi usati per la sintesi, temperatura, pH...
Il gruppo Boc è uno di quelli più usati in sintesi proteica. Penso di aver usato quasi sempre quello negli anni in cui mi sono dedicato alla sintesi di peptidi. Poi ovviamente ce ne sono a iosa tra Fmoc, Troc, etc.

Il gruppo BOC viene usato in maniera estensiva in sintesi peptidica ed eterociclica per la protezione del gruppo amminico. Non viene facilmente idrolizzato in condizioni basiche ed è inerte alla maggior parte degli altri reagenti nucleofili. Viene di solito scisso con un acido forte producendo solo t-BuOH o isobutilene e CO2 come sottoprodotti. Quindi, come detto sopra, è uno dei gruppi protettivi più utilizzati per le ammine. In generale, viene considerato non reattivo, ma ci sono molti casi in cui il gruppo BOC partecipa nelle reazioni—in maniera anticipata e non anticipata. Il gruppo BOC può migrare ed è quasi certamente pKa dipendente.

Per le ammine semplici, il metodo più semplice per preparare derivati con il BOC è miscelare (BOC)2O e l'ammina in THF scaldando gentilmente (∼40 °C) per allontanare la CO2. Può anche essere fatto senza solvente. Il metodo più comunemente usato per introdurre il gruppo BOC sugli amminoacidi, è usare (BOC)2O, NaOH, H2O, 25 °C, 10–30 min, resa: 75–95%. Però questo metodo non funziona in maniera efficace con ammine ingombrate a causa della distruzione del reagente. Inoltre ha il vantaggio che i sottoprodotti sono innocui e facilmente rimossi. Un altro metodo è usare (BOC)2O, Me4NOH*5H2O, CH3CN, resa: 88–100%. Queste condizioni sono davvero buone per amminoacidi stericamente ingombrati.
Ovviamente esistono, a seconda del caso in esame, almeno altri 48 metodi per introdurre questo gruppo protettivo... Tanto per dire!

Lo sblocco del gruppo protettivo viene fatto usando HCl 3 M, EtOAc, 25 °C, 30 min, resa: 96% yield. Col MeOH quale solvente, un difenilmetil estere rimane intatto. La combinazione di HCl/EtOAc lascia intatti i gruppi TBDMS e TBDPS eteri, t-butil esteri, e gli eteri non fenolici durante lo sblocco, ma i gruppi S-BOC e MOM sono rimossi.
Uno studio meccanicistico mostra che lo sblocco acido-catalizzati del BOC mostra una dipendenza del secondo ordine rispetto alla concentrazione dell'acido.
Un altro metodo di sblocco molto utile prevede l'uso di HCl 4 M, diossano (tossico), resa: 92–100%. Questo metodo è stato usato per rimuovere i gruppi BOC da peptidi in presenza di t-Bu esteri, eteri, e tioeteri, ma non t-Bu esteri fenolici.
Anche in questo caso esistono tanti altri metodi di sblocco (ca. 47!)

Protetta la Gly con N-Boc-Gly, come hai protetto il C-terminale dell'Ala? Mi sono perso questo passaggio.
Ti invito a scrivere materialmente tutti i passaggi e a postarli qui se vuoi un aiuto completo. Se no si ragiona del nulla.
A parole non si conclude nulla... E in un esame devi saper scrivere i passaggi e i meccanismi.

Ti ringrazio innanzitutto per la risposta, il mio esame non scende tanto nello specifico delle condizioni di reazione, ma dovrei arrivare da guanina+alanina al mio dipeptide con i protettori che ho elencato (BOC e DCC), la mia difficoltà sta proprio nel non saper scrivere bene la reazione, andrebbe bene anche in maniera semplice, evidentemente c’è qualcosa che mi blocca.
Ti ringrazio ancora
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DCC non è un gruppo protettivo ma uno degli agenti di coupling più frequentemente usati, specialmente in applicazioni sintetiche in chimica organica. È stata usata per la sintesi peptidica fin dal 1955 (Sheehan e Hess, 1955) e continua ad essere una scelta popolare per la creazione di legami peptidici (Barany e Merrifield, 1980). È insolubile in acqua ma solubile in solventi come la DMF, è un solido dalla consistenza cerosa ed è pericolosa per inalazione e contatto con gli occhi. Il suo sottoprodotto, una isourea, la dicicloesilurea (DCU), è anch'essa insolubile in acqua e deve essere rimossa tramite lavaggi con solventi organici.
La dicicloesilcarbodiimmide serve qui per creare un legame peptidico o ammidico tra Gly e Ala. Ecco perché ti dicevo che manca la protezione del gruppo COOH dell'Ala.
Tu hai l'N-Boc-Gly-COOH che deve essere condensata alla FmO-CO-Ala-NH2 (ad esempio). Se parti dalla Gly prima proteggi l'N-terminale con il gruppo Boc e lasci quindi libero il COOH di reagire, poi aggiungi DCC e formi l'intermedio O-acetilisourea. A questo punto aggiungi, dopo protezione, FmO-CO-Ala-NH2 ottenendo il dipeptide e la DCU.
Se vuoi il dipeptide sbloccato basta trattare il tutto con piperidina 20% e hai Gly-Ala, se no puoi sbloccare il gruppo FmO e aggiungere un terzo amminoacido ottenendo un tripeptide. E così via.
La chimica è una cosa che serve a tutto. Serve a coltivarsi, serve a crescere, serve a inserirsi in qualche modo nelle cose concrete.
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