quimico
2011-11-18 10:34
Mi piacerebbe inagurare una serie, piccola, di sintesi totali di molecole naturali a scheletro molto complesso. So bene che forse per i più sono cose noiose, molto complesse e che non si capisce molto ma ci tenevo a far vedere che la sintesi organica non serve solo a giocare con la chimica ma anche ad esplorare la Natura, cercando di imparare da essa e a volte spingere l'uomo a copiare da essa. Non è facile né tantomeno istantaneo a volte cercare di replicare. Qui si tratta di sintesi che sono costate anche anni di sintesi, tentativi senza successo. Ma a mio parare è bello riuscire ad arrivare fino in fondo. Specie se poi tali molecole possono salvare vite umane, ed evitare che organismi viventi come noi vengano uccisi. Inutilmente. Perché spesso per 1mg di sostanza sono richiesti anche più di 100kg di piante, organismi marini, o animali.
Questa è una delle diverse sintesi totali di questa molecola. In particolare è stata fatta da Ian Paterson, Gordon J. Florence, Kai Gerlach, Jeremy P. Scott, e Natascha Sereinig (Contribution from the UniVersity Chemical Laboratory, Cambridge UniVersity, Lensfield Road, Cambridge CB2 1EW, UK) ed è stata pubblicata sul J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9535-9544.
La discodermolide (1) è un unico polichetide isolato da Gunasekera e collaboratori all'Harbor Branch Oceanographic Institute nel 1990 dalla spugna che vive nelle profondità del Mar dei Caraibi Discodermia dissoluta1,2. La sua struttura grossolana fu determinata tramite approfonditi studi spettroscopici e la sua stereochimica relativa fu assegnata tramite cristallografia a raggi X di cristallo singolo.
Strutturalmente, essa ha 13 centri stereogenici, un δ-lattone tetrasostituito (C1-C5), un doppio legame disostituito ed un doppio legame trisostituito (Z), un pendente recante una funzionalità carbammato (C19), ed uno (Z)-diene terminale (C21-C24).
Allo stato solido, la discodermolide adotta la conformazione a forma di U mostrata in Fig. 1, dove le due olefine (Z) interne nella catena laterale agiscono da bloccanti della conformazione tramite minimizzazione della tensione A(1,3) tra i loro rispettivi sostituenti assieme all'evitare interazioni syn-pentano, mentre il δ-lattone tetrasostituito preferisce una conformazione tipo-barca.
Il polichetide con uno scheletro carbonico a 24 membri della discodermolide
sembra essere costituito da otto unità propionato e quattro unità acetato.
È probabile che questo dodecachetide sia sintetizzato da un microorganismo simbiotico associato alla specie Discodermia dissoluta, che coinvolge una sintasi polichetidica modurale.
La discodermolide inizialmente fu riscontrato essere un potente agente immunosoppressore, sia in vivo che in vitro, oltre a mostrare un'attività antifungina3. Essa inibiva la proliferazione di cellule T con un IC50 di 9 nM ed un problema di rigetto in sorci trapiantati.
Successivi screening biologici di questo composto rivelarono una citotossicità sorprendente, che causava un arresto del ciclo cellulare nella fase G2/M in una varietà di linee cellulari umane e di topi4.
La discodermolide fa parte del gruppo di agenti antimicotici mostrati in Fig. 2 ora noti per l'agire tramite stabilizzazione di microtubuli inclusi il Tassolo(2)5a, gli epotiloni A e B (3, 4)5b, l'eleuterobina (5)5c e più recentemente, la laulimalide (6)5d.
La discodermolide è stata riconosciuta come uno dei più potenti agenti di polimerizzazione di tubuline noti al giorno d'oggi. Nonostante non possieda apparenti simili strutturali, la discodermolide è stato riscontrato stabilizzare i microtubuli in modo più potente del Tassolo (2, paclitaxel) ed inibisce competitivamente il suo legarsi a polimeri tubulinici4,6.
La crescita di cellule cancerose nelle ovarie e nel colon resistenti al Taxolo viene inibita dalla discodermolide con un IC50 di < 2.5nM7 mentre la regolazione e il tipo di frammentazione del DNA indotto è consistente con l'induzione di apoptosi8.
In recenti studi comparativi della discodermolide, gli epotiloni e l'eleuterobina rispetto ad una linea cellulare del carcinoma umano ai polmoni Tassolo-dipendente (A549-T12)9, è stata trovato che la discodermolide era incapace di agire da sostituto del Tassolo, mentre gli epotiloni e l'eleuterobina erano in grado di mantenere la vitalità della linea cellulare. In modo significativo, la presenza di basse concentrazioni di Tassolo amplificava la citotossicità della discodermolide di 20 volte
rispetto a questa linea cellulare. Comunque, questo effetto sinergico in vitro non è stato osservato con combinazioni di epotiloni o
eleuterobina con il Tassolo.
Il profilo biologico più incoraggiante della discodermolide (1) la rende un promettente candidato per lo sviluppo clinico quale agente chemioterapico per i tumori alla mammella, alle ovaie, e al colon Tassolo-resistenti e per altri tumori resistenti a più farmaci.
Lo sviluppo clinico, tuttavia, è gravemente ostacolato dall'estramamente scarsa scorta di discodermolide (0.002% p/p spugna congelata) derivata dalla fonte naturale (una rara spugna che si trova in fondali profondi e che si trova solo nei Caraibi e che richiede l'uso di sommergibili con equipaggio per la sua raccolta).
Perciò, la sintesi totale al giorno d'oggi costituisce l'unica via percorribile per le quantità utili di questi nuovo polichetide citotossico. Di conseguenza, ci sono stati considerevoli sforzi sintetici nei confronti della discodermolide, che sono culminati in diverse sintesi totali10 e numerose sintesi di frammenti11. Infatti, la configurazione assoluta della discodermolide fu stabilita da Schreiber e collaboratori tramite la loro sintesi iniziale sia della (+)- che della (-)-discodermolide10a,b. Qui, sono riportati i dettagli completi dello svilluppo di una nuova sintesi totale, basata su aldoli12a della (+)-discodermolide per fornire quantità utili di questo importante prodotto marino naturale, con sintesi migliorate di frammenti e coupling, ed alcuni nuovi analoghi strutturali12b. Specialmente, la sintesi ottimizzata dagli autori implica una strategia davvero efficace di coupling dei frammenti, distinta da tutti gli approcci precedentemente riportati, che porta ad una resa totale del 10.3% (su 23 passaggi lineari) ed offre il potenziale per la produzione di quantità considerevoli di (+)-discodermolide, aiutando quindi a ridurre il problema delle scorte e permettendo il suo successivo sviluppo nella chemioterapia contro i tumori.