reazione di Diels-Alder

[quimico]

Visto che è stata richiesta altrove mi pare cosa buona e giusta, parlarne un po'. Se riesco inserisco anche delle immagini prese da un libro autorevole di chimica organica. Iniziamo.

Quando si parla della Diels-Alder si parla del più famoso esempio di reazione periciclica; ovvero gli elettroni si muovono attorno in cerchio e non ci sono cariche positive o negative su un qualsiasi intermedio, anzi non ci sono proprio intermedi.

Questa reazione avviene in un unico step semplicemente tramite riscaldamento. Possiamo disegnare il meccanismo tramite gli elettroni che si muovono in cerchio attorno ad un anello a sei membri.



Ogni freccia porta direttamente alla successiva, e l'ultima freccia connette alla prima. Abbiamo disegnato gli elettroni che si muovono in senso orario, ma non avrebbe fatto differenza alla fine se avessimo fatto ruotare gli elettroni in senso antiorario.



Entrambi i meccanismi sono ugualmente corretti. Gli elettroni non ruotano davvero alla fine. In realtà due legami π spariscono e due orbitali σ prendono il loro posto attraverso il movimento circolare degli elettroni che si muovono facilmente fuori dagli orbitali π negli orbitali σ. Una reazione di questo tipo si chiama cicloaddizione.
È meglio spendere alcune parole per far capire cosa possa esser successo.

Primo, consideriamo solo gli orbitali che si sovrappongono per formare i nuovi legami. Ammesso che i reagenti si avvicinino nel giusto modo, niente potrebbe essere più semplice.



Gli orbitali p (in nero) sono perfettamente allineati per formare il nuovo legame σ come i due orbitali in verde, mentre i due orbitali in marrone sono esattamente giusti per il nuovo legame π dietro l'anello. Poiché questa è una reazione di un solo step non ci sono intermedi ma un solo stato di transizione che appare qualcosa tipo questo sotto.



Una reazione per cui la reazione di Diels-Alder va così bene è che lo stato di transizione ha sei elettroni π delocalizzati e quindi ha un carattere aromatico, avendo qualcosa della stabilizzazione propria di un anello di benzene. Questa semplice immagine è buona, ma incompleta.




Descrizione generale della reazione di Diels-Alder

Le reazione di Diels-Alder avvengono tra un diene coniugato e un alchene, di solito chiamato il dienofilo. Qui sono riportati alcuni esempi: prima un diene a catena aperta con una semplice aldeide insatura che fa da dienofilo.



Il meccanismo è il medesimo e il nuovo anello a sei membri che si forma ha un doppio legame. Ora vediamo una reazione tra un diene ciclico ed un nitroalchene.



Il meccanismo porta chiaramente al primo disegno del prodotto ma questa è una struttura a gabbia ed il secondo disegno è meglio. Il nuovo anello a sei membri è sottolineato in nero in entrambi gli schemi. Ora un più elaborato esempio per mostare che molecole abbastanza complesse possono essere assemblate con questa meravigliosa reazione.




Il diene

Il componente dienico nella Diels-Alder può essere aciclico o ciclico e può avere diversi differenti tipi di sostituenti. C'è solo una limitazione: esso deve essere in grado di assumere la conformazione mostrata nel meccanismo.
Il butadiene normalmente preferisce la conformazione s-trans con i due doppi legami il più lontano possibile l'uno dell'altro per ragioni steriche. La barriera rotazionale attorno al legame centrale σ è piccola (ca. 30 kJ/mol a t.a.) e la rotazione alla conformazione s-cis meno favorita ma reattiva è rapida.



I dieni ciclici che sono permanentemente nella conformazione s-cis sono eccezionalmente buoni per la reazione di Diels-Alder - il ciclopentadiene è un esempio classico - ma i dieni ciclici che sono permanentemente nella conformazione s-trans e che non possono quindi adottare la conformazione s-cis alla fine non faranno mai la reazione di Diels-Alder. Le due estremità di questi dieni non possono avvicinarsi abbastanza per reagire con un alchene e, in qualsiasi caso, il prodotto dovrebbe avere un impossibile doppio legame trans nel nuovo anello a sei membri




Il dienofilo

I dienofili visti in azione finora hanno tutti una cosa in comune: ha tutti un gruppo elettron-attrattore coniugato all'alchene. Questo è un aspetto comune difficile non esclusivo dei dienofili delle Diels-Alder. Ci deve essere altra coniugazione extra (almeno un gruppo fenile o un atomo di cloro) o la cicloaddizione non avverrà. Sui libri avrete sempre visto un esempio di Diels-Alder tra il butadiene e un alchene semplice (addirittura l'etilene). Questa reazione avviene ma con rese misere.



I tentativi di combinare perfino un diene reattivo come il ciclopentadiene con un semplice alchene conduce invece alla dimerizzazione del diene. Una molecola agisce da diene e l'altra come dienofilo a dare la struttura a gabbia riportata.





Semplici alcheni che subiscono la reazione di Diels-Alder inclusono composti carbonilici coniugati, nitro composti, nitrili, sulfoni, alcheni arilici, vinil eteri ed esteri, alogeno alcheni, e dieni.

[quimico]

Il prodotto

Riconoscere un prodotto di Diels-Alder è semplice. Cerca l'anello a sei membri, il doppio legame all'interno dell'anello, e il gruppo coniugato fuori l'anello e sul lato opposto dell'anello rispetto l'alchene. Queste tre caratteristiche significano che il composto è un possibile prodotto di Diels-Alder.

Il più semplice modo di trovare i prodotti di partenza è di condurre una disconnessione che sia il più vicino possibile alla reazione reale. Disegnare quindi la reazione di Diels-Alder inversa. Per fare ciò, disegnare tre frecce che girino attorno all'anello cicloesenico facendo partire la prima freccia dal centro del doppio legame. Ovviamente non c'è problema se le frecce girano in un senso o nell'altro



La reazione non potrebbe essere più semplice - basta scaldare semplicemente i componenti della reazione senza solvente o catalizzatore. Temperatura di circa 100-150 °C sono spesso necessarie e questo può voler dire usare un tubo chiuso se i reagenti sono volatili, come in questo caso.

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Stereochimica

La reazione di Diels-Alder è stereospecifica. Se c'è stereochimica nel dienofilo, allora essa è riprodotta fedelmente nel prodotto. Così dienofoli cis e trans danno diversi diastereoisomeri del prodotto.
Gli esteri degli acidi maleico e fumarico forniscono un semplice esempio.





In entrambi i casi i gruppi esterei stanno semplicemente dove sono. Essi sono cis nel dienofilo nella prima reazione e rimangono cis nel prodotto. Invece, essi sono trans nel dienofilo nella seconda reazione e rimangono trans nel prodotto. Il secondo esempio potrebbe apparire meno convincente - potrei ricordarvi che il diene attualmente scende sulla parte superiore del dienofilo come si vede qui sotto.



Uno dei gruppi CO₂Me è piegato sotto il diene nello stato di transizione e quindi, quando la molecola del prodotto è appiattito fuori nell'ultimo disegno, quel gruppo CO₂Me appare sotto l'anello. L'atomo di idrogeno (in arancio) rimane cis rispetto all'altro gruppo CO₂Me.

La ricerca da parte della compagnia Parke-Davis di farmaci in grado di trattare i colpi apoplettici fornisce un'interessante applicazione della stereochimica del dienofilo.

I tipi di composti che essi volevano erano amine tricicliche. Essi non sembravano davvero prodotti di Diels-Alder. Ma se inseriamo un doppio legame nel giusto posto nell'anello a sei membri, la disconnessione D-A diventa possibile.



Il butadiene è un buon diene, ma l'enamina richiesta non è un buon dienofilo. Un gruppo elettron-attrattore come un gruppo carbonilico o un gruppo nitro è preferibile: entrambi faranno il lavoro. Nel caso in questione fu usato un acido carbossilico che poteva essere convertito in un'amina tramite un riarrangiamento con Ph₂PON₃.



La stereochimica alla giunzione d'anello deve essere cis perché il dienofilo ciclico può avere solo un doppio legame cis. L'idrogenazione rimuove il doppio legame nel prodotto e mostra proprio quanto utile sia la reazione di Diels-Alder per formare anelli saturi, particolarmente quando c'è una qualche stereochimica da controllare.


Stereochimica del diene

Questa è un po' più complicata poiché il diene può essere cis, cis o cis, trans (ci sono due di questi se il diene è asimmetrico) o trans, trans.
Guardiamo più da vicino ogni caso usando lo stesso dienofilo, l'acetilenedicarbossilato di metile, poiché non c'è alcuna stereochimica nel triplo legame!

Iniziando con dieni cis, cis è facile se formiamo un diene ciclico.



Il diene ha due set di sostituenti - dentro e fuori. Quello interno è il gruppo CH₂ che fa da ponte ed esso deve finire sopra su un lato della molecola mentre i due idrogeni in verde sono fuori e rimangono dove sono.

Con un diene trans, trans scambiamo semplicemente i due set di sostituenti, in questo esempio mettendo Ph dove c'era H e mettendo H dove c'era il gruppo CH₂ che fa da ponte. Questa è la reazione.



I gruppi Ph in verde finiscono dove gli idrogeni erano nel primo esempio - al di sotto il nuovo anello a sei membri - e gli idrogeni finiscono sopra. All'inizio può sembrare sconcertante che un diene trans, trans dia un prodotto con i due Ph cis. Un altro modo di vedere queste due reazioni è di considerare la loro simmetria.



Il rimanente caso - il diene cis, trans - è più raro dei precedenti due, ma talvolta si incontra. Questo è il caso asimmetrico e i due sostituenti chiaramente finiscono su lati opposti del nuovo anello a sei membri.



Riporto qui un metodo per sintetizzare una classe di composti difficile da farsi altra via: i dieni E,Z.



L'acetato di questo alcole è usato in una reazione di Diels-Alder con l'interessante dienofilo DEAD (dietil azodicarbossilato - in arancio).



Il prodotto è formato con ottime rese ed ha stereochimica trans come predetto.

[quimico]

La regola endo per la reazione di Diels-Alder

È probabilmente più semplice vedere ciò quando sia il diene che il dienofilo sono ciclici. Tutti i doppi legami sono cis e la stereochimica è più chiara. Nella più famosa reazione di Diels-Alder di tutti i tempi, quella tra ciclopentadiene e anidride maleica, ci sono due possibili prodotti che obbediscono a tutte le regole descritte in precedenza.



I due atomi di idrogeno in verde devono essere cis nel prodotto ma ci sono due possibili prodotti in cui questi H sono cis. Essi sono chiamati eso ed endo.
Il prodotto infatti è il composto endo. Questo è impressionante non solo perché si forma solo un diastereoisomero ma anche perché è quello meno stabile. Come sappiamo ciò? Beh, se la reazione di Diels-Alder è reversibile e quindi è sotto controllo termodinamico, si forma invece il prodotto eso. L'esempio meglio noto risulta dalla sostituzione del ciclopentadiene col furano nella reazione con lo stesso dienofilo.



Perché è l'eso il prodotto più stabile? Guardate ancora queste due strutture, ci sono due ponti attraverso le estremità dei nuovi legami (evidenziati in nero): un ponte formato da un solo atomo di C e due ponti formati da due atomi di C. C'è meno ingombro sterico se il ponte più piccolo (quello con un solo atomo di C) eclissa l'anello dell'anidride.

Il prodotto endo è meno stabile del prodotto eso ed è ancora preferito in D-A irreversibili - deve essere il prodotto cinetico della reazione. È preferito perché c'è un'interazione legante tra i gruppi carbonilici del dienofilo ed il legame nascente π nel retro del diene.



Lo stesso risultato è trovato con dieni non ciclici e dienofili - normalmente un diastereoisomero è preferito ed è quello con i gruppi carbonilici del dienofilo più vicini al nascente legame π nel retro del diene. Ecco qui un esempio:



Dalle nostre discussioni precedenti ci aspettiamo che i due gruppi Me siano cis l'uno rispetto all'altro e l'unica questione che resta è la stereochimica del gruppo aldeidico - sopra o sotto? L'aldeide dovrà essere endo - ma quale composto è questo? Il modo più facile per trovare la risposta è disegnare i reagenti che si avvicinano l'uno all'altro in 3D. Qui riporto uno dei modi di fare ciò.

1. Disegnare il meccanismo della reazione e gli schemi del prodotto per mostrare quello che stai cercando di decidere. Mettere la stereochimica nota se volete.

2. Disegnare entrambe le molecole nel piano del foglio con il diene sopra ed il gruppo carbonilico del dienofilo piegato sotto il diene così che esso possa essere vicino al nascente legame π.



3. Ora disegnare tutti gli atomi di idrogeno sugli atomi di carbonio che stanno diventando centri stereogenici, che sono qui mostrati in verde



4. Disegnare una struttura del prodotto. Tutti i sostituenti a destra nel precedente diagramma sono dalla stessa parte nella nuova molecola. Tutti gli atomi di idrogeno in verde sono cis l'un l'altro.



5. Disegnare la struttura finale con la stereochimica degli altri sostituenti. Questo è il prodotto endo della reazione di Diels-Alder.




Tralascio spiegazioni più intime e complesse per ovvi motivi: questo non è un corso di chimica organica, non sono all'altezza; inoltre non è questo un modo per capire a fondo questo genere di reazioni. Non conosco il livello di chi legge, ma resta il fatto che per comprendere a fondo questi argomenti sono richieste profonde conoscenze di chimica e fisica, conoscenze che si acquistano con anni di studio e lezioni dirette.

[Otocione]

Gran libro il Clayden/Greeves/Warren/Wothers è stato un fido compagno per gli esami di organica

[quimico]

per me è la bibbia dell'organica. fermo restando che la somma di diversi altri libri è la vera bibbia dell'organica... c'è molto da imparare e sapere... peccato non poter disporre di tutta la conoscenza organica che vorrei

[Otocione]

Vero, ci sono un sacco di altri validi libri. Io con gli anni mi sono fatto una discreta libreria e devo dire che sono piuttosto soddisfatto. Poi vabeh io ho una particolare attrazione verso qualsiasi libro ma questa è una cosa più che altro fisica

[quimico]

io pure mi sono fatto una discreta libreria. adoro i libri, anche se spesso ho libri in pdf. comprati o ceduti dall'università. e sono attratto pure io da qualsiasi libro... adoro sfogliarli, etc.
va beh, torniamo in topic