reazione di Wittig

[quimico]

Dato che ale93 ha fatto una bella olefinazione secondo il buon vecchio Wittig, mi pare giusto completare il quadro introducendo questa reazione. Una reazione sicuramente importante dal punto di vista sintetico ma per certi versi datata e superata (in alcuni casi) da diverse varianti che per lo più usano ancora composti del fosforo ma che usano anche altri composti (silicio o zolfo ad esempio). Ma visto che non siamo qui a metter lo smalto alle mancurie, iniziamo.



La reazione di Wittig permette la preparazione di un alchene tramite reazione di un aldeide o un chetone con un'ilide generata da un sale di fosfonio.
La geometria dell'alchene risultante dipende dalla reattività dell'ilide.
Se R è Ph, allora l'ilide è stabilizzata e non ha la stessa reattività di quando R = alchile. Le ilidi stabilizzate danno alcheni a stereochimica (E) mentre ilidi non stabilizzate portano ad alcheni a stereochimica (Z) (in questo ultimo caso solitamente si usa la variante di Wittig-Horner*).


Meccanismo della reazione di Wittig

L'addizione di un'ilide al carbonile è postulata condurre prima ad un intermedio zwitterionico o betaina, la quale dovrebbe quindi chiudere a formare un intermedio ciclico a quattro termini, un ossafosfetane.
L'esistenza della betaina non è stata completamente stabilita, sebbene la sua intermediazione giochi un ruolo importante nella modificazione di Schlosser**.
Le betaine possono essere stabilizzate tramite sali di litio portando a sottoprodotti; tuttavia, basi utili per la reazione di Wittig sono ad esempio: NaH, NaOMe, NEt₃.



La driving force è la formazione di un davvero stabile fosfinossido:



Le ilidi reattive danno una rapida reazione e un subitanea e veloce apertura d'anello a dare alcheni (Z):





* La variante di Wittig-Horner o reazione di Horner-Wadsworth-Emmons



La reazione di aldeiddi o chetoni con ilidi di fosforo stabilizzate (carbanioni fosfonati) conduce ad olefine con un'eccellente selettività E.


Meccanismo della reazione di Wittig-Horner

È simile al meccanismo della Wittig. La stereochimica è decisa dal controllo sterico, dove l'approccio antiperiplanare del carbanione al carbonio del gruppo carbonilico è favorito quando il più piccolo idrogeno aldeidico si eclissa rispetto alla funzionalità fosforanilica ingrombrante. Questo pone il gruppo estereo syn rispetto al gruppo R aldeidico, ma il nascente alchene assume un'orientazione E di questi gruppo dopo rotazione a formare l'ossafosfetano. Poiché il controione litio non interferisce con la formazione dell'ossafosfetano, è possibile usare il BuLi, ma anche NaH e NaOMe sono utili basi per la formazione dell'ilide. Il risultante sottoprodotto fosfato è prontamente separato dai prodotti desiderati semplicemente tramite lavaggio con acqua.








** Modificazione di Schlosser



La modificazione di Schlosser della Wittig permette la formazione selettiva di alcheni E tramite l'uso di un eccesso di sali di litio durante lo step di addizione dell'ilide e i successivi step di deprotonazione/protonazione.


Meccanismo della modificazione di Schlosser

L'effetto dei sali di litio è che le betaine intermedie non reagiscono ulteriormente. Queste litio betaine che sono abbastanza stabili possono essere deprotonate. La deprotonazione è uguale alla perdita di un centro stereogenico. L'uso di un donatore di protoni stericamente ingombrato porta quindi ad una litio betaina trans. La reazione procede "normalmente", se il litio è scambiato col potassio.

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L'olefinazione (Z)-stereospecifica può anche essere condotta usando la reazione di Still-Gennari (Still, W.C.; Gennari, C., TETRAHEDRON LETTERS, 1983, 24, 4405).

Usando fosfonati con gruppi elettron-attrattori (in questo caso trifluoroetile) in combinazione con condizioni fortemente dissocianti (KHMDS e 18-corona-6 in THF) può essere ottenuta una produzione di alchene esclusivamente Z.



Still-Gennari phosphonate reaction

[Chemistry4888]

Bellissimo lavoro quimico...semplice e chiaro...adoro questa reazione...io ci avrei messo anche l'olefinazione di Peterson con il silicio...è una bella variante della Wittig classica e della Emmons...questo però non toglie il fatto che hai fatto un lavoro splendido. Complimenti ancora...se avrò tempo cercherò di presentare io la reazione di peterson con i vantaggi che porta (sempre se non ti dispiaccia naturalmente :p)
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[quimico]

In verità mi ero ripromesso di mettere, appena potevo, la Peterson e la Julia visto che ci ho speso tante notti insonni per preparare un esame di sintesi e tecniche speciali organiche.
Domani aggiorno... Sarebbe anche bello mettere l'aldolica avanzata usando ad esempio pinacolborani enantiomericamente puri o reagenti organotitanio. Vedremo...

[Chemistry4888]

Io ho già preparato qualcosa sulla Peterson (avevo la serata libera, mi sono dato da fare), aspettavo il tuo Ok per pubblicarla...essendo quasi uno stereochimico mi sono sofferamto soprattutto sul controllo stereochimico della Peterson ma ho anche illustrato i reagenti e il meccanismo. Spero non ti dispiaccia, comunque ti lascio la Julia...Per l'aldolica con i pinacoborani enantiomericamente puri ne possiamo parlare
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[Shiny]

scusate l'OT, ma volevo esclamare: "corbezzoli! ne ho ancora tanta di rompa da imparare "

[Chemistry4888]

Caro Shiny non si smette mai di imparare, non sentirti mai sazio di informazioni, non sentirmi mai pieno di conoscenza...ci sarà sempre qualcosa che non saprai o che dovrai migliorare nel mondo della chimica. Un chimico che non vuole confrontarsi perchè pensa di sapere già tutto su di essa non può definirsi chimico ma solo sbruffone I veri chimici sono quelli che ascoltato e cercano di migliorarsi sempre. Non scordarlo mai!!!

scusate l'OT, ma volevo esclamare: "corbezzoli! ne ho ancora tanta di rompa da imparare "

[quimico]

Olefinazione di Peterson



La reazione di Peterson Reaction permette di preparare alcheni da α-sililcarbanioni. Il β-idrossi silano intermedio può essere isolato, e lo step di eliminazione - l'eliminazione di Peterson - può essere condotto dopo. Dato che l'esito di una eliminazione acido- o base-catalizzata è differente, l'olefinazione di Peterson offre la possibilità di aumentare la resa dello stereoisomero (alchene) desiderato tramite attenta separazione dei due β-idrossi silani diasteroisomerici ed in seguito facendo due differenti eliminazioni.


Meccanismo della olefinazione di Peterson

Nel primo step dell'olefinazione, l'addizione del sililcarbanione ad un composto carbonilico e il successivo work up acquoso porta ad addotti diastereoisomerici.



Alcune di queste reazioni sono stereoselettive e possono essere razionalizzata con semplici modelli: la reazione della benzaldeide e di un sililcarbanione porta al prodotto treo se il gruppo silile è piccolo. Questo implica che nello stato di transizione, i due gruppi stericamente ingombranti sono anti. Dato che il gruppo silile diventa più stericamente ingombrante del trimetilsilile, la selettività si sposta verso l'isomero eritro.



L'idrolisi acida procede tramite una anti-eliminazione:



In contrasto, l'eliminazione base-catalizzata può procede tramite uno shift-1,3 del gruppo silile dopo la deprotonazione, o con la formazione di un'1,2-ossasiletanide pentacoordinata che in seguito subisce cicloreversione:



L'uso di un composto α-silil organomagnesio è d'aiuto per l'isolamento dei β-idrossisilani intermedi poiché il magnesio lega fortemente con l'ossigeno, rendendo l'immediata eliminazione impossibile. Se si usa un eccesso di un organolitio o di una litio ammide (base) per generare l'α-silil carbanione, questa base può fare anche la deprotonazione, e poiché il legame litio-ossigeno non è forte come quello magnesio-ossigeno, la reazione porta direttamente all'alchene. Alcune reazioni procedono con buona diastereoselettività, così la diretta conversione può essere un'opzione allettante.

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Olefinazione di Julia o di Julia-Lythgoe

Questa sintesi multistep permette la preparazione di alcheni a stereochimica (E).

L'addizione di fenilsulfonil carbanione ad un'aldeide o chetone porta ad un alcole quale intermedio, che è esterificato in situ. L'eliminazione riduttiva con amalgama di sodio a dare l'alchene avviene nel secondo step.



L'olefinazione di Julia-Kociensky è una procedura alternativa, che porta all'olefina in un solo step.





Meccanismo dell'olefinazione di Julia

La sintesi dell'acetossisolfone produce diastereoisomeri:



Un primo possibile meccanismo procede attraverso un radicale planare che può ruotare liberamente attorno al legame C-C. Entrambi i diastereoisomeri dovrebbero quindi passare attraverso lo stesso intermedio radicalico, che può essere usato per spiegare la selettività per l'isomero (E).



Anche il carbanione non è configurazionalmente o conformazionalmente stabile, esso preferirà un arrangiamento con i gruppi R il più lontano possibile che porterà poi ad un alchene (E):



Keck dimostrò nel 1995 che quando la reazione con amalgama di sodio veniva condotto in MeOD come solvente, il deuterio veniva incorporato nel prodotto, diversamente dall'assenza di incorporazione vista nella riduzione con SmI₂. Quindi, il meccanismo proposto sotto è completamente in accordo con la riduzione con SmI₂ (M = SmI₂).


G. E. Keck, K. A. Savin, M. Weglarz, J. Org. Chem., 1995, 60, 3194-3204.

La classica reazione di Julia con amalgama di sodio potrebbe forse procedere tramite un'iniziale eliminazione ad alchenil solfone, che dovrebbe quindi subire rottura omolitica che prevede un SET (single electron transfer).



Dato che i radicali cis- e trans-vinilci possono equilibrare a questo punto e che il radicale trans è il più stabile dei due, entrambi gli acetossi solfoni diastereoisomerici dovrebber allora portare selettivamente allo stesso prodotto.



Uno svantaggio di questa olefinazione è la sua bassa tolleranza ai gruppi funzionali riducibili. La selettività verso l'isomero (E) è generalmente da buona a molto buona per alcheni con basso grado di sostituzione, mentre la selettività aumenta all'aumentare della ramificazione nei sostituenti.

[quimico]

Olefinazione di Julia modificata: l'olefinazione di Julia-Kocienski

Questa modifica dell'olefinazione di Julia, come detto, permette la preparazione di alcheni da benzotiazol-2-il sulfoni ed aldeidi in un solo step:



L'olefinazione di Julia-Kochienski - un successivo miglioramento della olefinazione di Julia modificata - offere una selettività verso l'isomero E davvero buona.




Meccanismo delle olefinazioni di Julia modificate

L'iniziale addizione del sulfonil anione all'aldeide è reversibile:



Se l'intermedio anti o sin è generato, può essere influenzato in qualche modo dalla scelta delle condizioni di reazione:

Con piccoli controioni (Li) e in solventi apolari si formerà un chelato, che porterà ad uno stato di transizione chiuso.

Con grossi controioni (K) e in solventi polari, diventa possibile uno stato di transizione aperto.

Gli intermedi che si formano reagiscono in seguito a dare gli isomeri E e Z dell'alchene:





Un'addizione nucleofila meccanicisticamente correlata di un sulfonil carbanione ad un secondo equivalente di un BT (benzotiazolil) sulfone porta ad un sottoprodotto.



Poiché la reazione con l'aldeide avviene più veloce, è meglio condurre questa reazione nelle “condizioni tipo Barbier”: in generale, la base è aggiunta alla miscela dell'aldeide e del sulfone.

Il gruppo benzotiazolil (BT) può giocare diversi ruoli: in uno, permette una più o meno fortemente pronunciata complessazione che influenza la selettività; nell'altro, può anche subire sostituzione nucleofila al carbonio attaccato al gruppo sulfonile, che quindi diventa un leaving group. Altri sostituenti (etero)ciclici possono assumere questi ruoli, ed offrire una selettività un po' differente:



In modo particolare, il piridinil sulfone mostra un'elevata selettività per l'isomero Z, mentre l'1-fenil-1H-tetrazol-5-il sulfone (PT-SO₂R) porta ad una selettività per l'isomero E un po' migliore rispetto ai BT sulfoni. La ragione di ciò è il gruppo fenile stericamente ingombrante, che favorisce il seguente stato di transizione:



Gli 1-fenil-1H-tetrazol-5-il sulfoni non hanno la tendenza ad auto-condensare, così essi possono essere prima deprotonati con una base e poi reagire con un'aldeide. Questo rende possibile un processo molto più blando, comprese reazioni con aldeidi sensibili alle basi.

La seguente tabella mostra la selettività e le rese per BT e PT sulfoni in diversi solventi, dove essi sono prima metallati con diverse basi e poi fatti reagire con un'aldeide.




P. R. Blakemore, W. J. Cole, P. J. Kocienski, A. Morley, Synlett, 1998, 26-28.

In contrasto con la classica olefinazione di Julia, l'olefinazione di Julia modificata offre la possibilità di risparmiarsi uno o due step sintetici. In più, ci sono meno problemi con lo scale-up rispetto alla classica variante. La selettività E/Z può essere controllata variando il gruppo sulfonile, il solvente e la base.

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Io ho già preparato qualcosa sulla Peterson (avevo la serata libera, mi sono dato da fare), aspettavo il tuo Ok per pubblicarla...essendo quasi uno stereochimico mi sono sofferamto soprattutto sul controllo stereochimico della Peterson ma ho anche illustrato i reagenti e il meccanismo. Spero non ti dispiaccia, comunque ti lascio la Julia...Per l'aldolica con i pinacoborani enantiomericamente puri ne possiamo parlare
Ci si legge

Sentiti libero di postare quello che desideri. Mica è mio personale questo topic... Son curioso di leggere il tuo commento.
Sei uno stereochimico? Pensavo non ce ne fossero più. Io ho avuto due maestri in questa branca della chimica Ne so abbastanza... Mi hanno indottrinato mica male
Piuttosto devo magari trovar cosa mettere per l'aldolica coi borani... Devo ritrovare appunti e schemi e reazioni... Aiuto

[Chemistry4888]

Grazie mille quimico...davvero gentilissimo

Non sono proprio uno stereochimico, al momento sono un sintetico ma sto studiando e lavorando presso uno dei migliori stereochimici d'Europa (premiato qualche anno fa, non ricordo la data però, proprio per diventarlo). Come dici te, non sono molti a studiare questa materia, forse per la difficoltà della materia o non so cosa, anche se non capisco questo rifiuto, materia bellissima ed interessantissima...tutti sanno sintetizzare un estere ma quanti lo sanno sintetizzare enantiomericamente puro???? Quale soddisfazione nel riuscirci...Sono convinto che per essere un buon sintetico devi essere a priori un bravo stereochimico, altrimenti alcune sintesi non le fai (forse riesci a sognarle, ma non lo so) Proprio per migliorare la mia conoscenza nella stereochimica sto lavorando insieme a un chimico computazionale qui a Lisbona (la mia tesi sarà una cooperazione fra il mio prof stereochimico e questo prof di chimica computazionale), che mi sta insegando questo mondo davvero fantastico della chimica computazionale (alcuni programmi fanno cose assurde O_O) e per noi stereochimici questo aiuta tantissimo anche se alla fine tutto deve essere portato al verdetto del laboratorio

Stavo cercando proprio qualche cosa da poter mettere in una nuova sezione dedicata alla stereochimica, volevo iniziare magari con un ABC per quelli che si accostano per la prima volta a questa materia fantastica, per poi affrontare questioni più avanzate portando naturalmente degli esempi in delle sintesi cerando di capire la modalità e il motivo della stereoselezione...sto organizzando il tutto ma come ben sai, non è mai facile parlare di stereochmica Bisogna organizzarlo bene...la chiarezza è d'obbligo in questi casi

Comunque sono a completa disposizione per confronti o chiacchierate scientifiche e non...

Ci si legge

[Chemistry4888]

Comunque oltre alla aldolica con i borani (molto interessante), si potrebbe trattare anche dell'aldolica con complessi al titanio, allo stagno e allo zirconio molto meno conosciuti, specialmente quelli con lo zirconio e lo stagno. Il controllo stereoselettivo avviene attraverso la lunghezza del legame Metallo-Enolato, molto evidente nell'aldolica con il boro (legame molto corto) ma anche attraverso l'ingombro sterico come avviene nell'aldolica con lo zirconio. Meno evidente invece è la stereoselezione dell'aldolica negli enolati di Litio, legame Litio-enolato molto lungo e litio molto piccolo, ma sicuramente queste cose le sai già

Come ho un pò di tempo magari butto giù qualcosa, in modo da ampliare la sezione dell'aldolica, se fai prima te amplierò la tua sezione.

Buon lavoro futuro
Ci si legge