Carbeni N-eterociclici (NHCs)
Eccoci di nuovo qui asd vi mancavo? No? *Tsk, tsk*
Visto che li ho citati altrove, vediamo qualcosa in merito ad essi.

Prima del 1960, una scuola di pensiero affermava che i carbeni fossero troppo reattivi per essere isolati, e impediva quindi di fare tentativi diffusi al fine di investigare la chimica dei carbeni.
Forse era vero per la maggioranza dei carbeni, ma questa idea si dimostrò essere un'inaccurata affermazione per i carbeni N-eterociclici.
Agli inizi del 1960 Wanzlick (Angew. Chem. Int. Ed. 1962, 1, 75-80) investigò per primo la reattività e stabilità dei carbeni N-eterociclici. Pochissimo dopo, sempre Wanzlick (Angew. Chem. Int. Ed. 1968, 7, 141-142) riportò la prima applicazione degli NHC come ligandi per complessi metallici.
In modo sorprendente, il campo dei carbeni N-eterociclici come ligandi nella chimica dei metalli di transizione rimase dormiente per ben 23 anni.
Nel 1991, apparve un report fatto da Arduengo e collaboratori (J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 361-363) sulla straordinaria stabilità, isolamento e capacità di conservazione del cristallino NHC IAd.

[Immagine: eyWv7h12p]

I carbeni N-eterociclici sono elettronicamente (sovrapposizione orbitalica) e stericamente (Me vs. Ad) stabilizzati.
A differenza dei carbeni tradizionali, gli NHCs sono elettron-ricchi: (risonanza)

[Immagine: exWrthlmp]

[Immagine: idjM03U0p]

Caratteristiche attraenti dei carbeni N-eterociclici quali ligandi nella catalisi di metalli di transizione:

Gli NHC sono elettron-ricci, neutri, ligandi simga-donatori (reso evidente dalla frequenza IR di complessi CO/metallo/NHC).
L'abilità di elettron-donazione degli NHC copre una range davvero stretto quando comparata a quella dei ligandi fosfinici.
Il carattere elettronico può essere alterato cambiando la natura dell'anello azolo: benzimidazolo<imidazolo<imidazolina (ordine di potere elettron-donatore).

Stabilità del complesso NHC-metallo:
Gli NHC formano legami davvero forti con la maggioranza dei metalli (più forte delle fosfine!)

[Immagine: pc6fRWt5p]

Gli NHCs sono più frequentemente preparati tramite deprotonazione dei corrispondenti sali azolio (imidazolio, triazolio, tetrazolio, pirazolio, benzimidazolio, ossazolio, tiazolio - pKa 21-24).

Sintesi di sali di imidazolio:

1) Imidazoli già esistenti possono essere alchilati con appropriati elettrofili.

2) L'anello imidazolico può essere costruito tramite:

a) sintesi simmetrica:

[Immagine: idD1yb2jp]

b) sintesi non simmetrica:

[Immagine: f0t4d0DNp]

c) sintesi non simmetrica di sali di imidazolidinio:

[Immagine: iqDy9DVwp]

d) sintesi non simmetrica di sali di imidazolio:

[Immagine: aubNzM.png]

Esistono diverse classi di ligandi NHC monodentati:

NHC a 4 membri

[Immagine: BpGUSw.png]
- catalizzatore di Grubbs
- ingombro richiesto per la stabilità
- meno reattivo/sigma-donatore

NHC a 5 membri

[Immagine: FbOk8G.png]
- ligandi più abbondantemente usati

[Immagine: LJeQtd.png]
- ricchezza elettroni comparabile ad una t-BuP
- flessibilità nell'ingombro sterico sulla rigidità dello scheletro triciclico rigido
- gli ingombri sterici possono essere modificati senza interessare il carattere elettronico del ligando (raro per ligandi monodentati)

[Immagine: r4b41h.png]
- R = H - molto elettron-ricco, ma anche instabile
- R = t-Bu - molto elettron-ricco e stabile

[Immagine: s7pJIQ.png]
- stabile imidazolin-2-ilidene benzannulato
- l'influenza sterica di R1 è in prossimità troppo vicina al metallo

[Immagine: UNU4Gn.png]

NHC a 6 e 7 membri

[Immagine: Sgj80g.png]

- raramente visti al di fuori dell'iniziale preparazione e saggio

- solo complessi carbenici di anelli a 7 membri isolabili


Gli NHC come ligandi per complessi di metalli in elevato stato di ossidazione e come catalizzatori per l'ossidazione:
Punti da considerare:
1) Le fosfine non sono usate come ligandi ancillari nella chimica di ossidazione. Perché?
2) Sono gli NHC liberi soggetti allo stato destino delle fosfine libere?
3) Promessa mantenuta per gli NHC per la chimica ossidativa.

NHC come ligandi per la stabilizzazione di metalli in elevato stato di ossidazione:

[Immagine: U6bTXZ.png]

- il complesso è stabile al di sotto di  -20 °C
- NHC NON è ossidato a -60 °C
- le fosfine sono rapidamente ossidate con MTO

È stato stabilizzato un numero di ulteriori complessi metallici alto-valenti con i NHC:

[Immagine: nduuWQ.png]

- primo complesso cationico di Mo(VI)

[Immagine: Mt8xsq.png]

- primi esempi di complessi osso-metallici coordinati da NHC caratterizzati tramite cristallografia ai raggi X

Recenti studi indipendenti fatti da Stahl e Kawashima hanno mostrato che gli NHC giocano un ruolo nello stabilizzare quali ligandi le reazioni di ossidazione con palladio (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7188-7189, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10212-10213 e J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 7294-7295.)

[Immagine: 7s5OhY.png]
[Immagine: 9kFJL8.png]

- la stabilità di questi NHC complessati da metalli rispetto alle fosfine permetterà future analisi di queste reazioni fondamentali

Gli NHC sono stati scoperti essere utili con cobalto e nichel come ligandi stabilizzanti per l'ossidazione (allilica).
Comunque, i complessi bis-carbenici di Cu(I) stericamente ingombrati subiscono rapida ossidazione:

[Immagine: 0nVRaM.png]

Gli NHC non sono ancora universalmente applicabili alle ossidazioni mediate da metalli.
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Reazioni di ossidazione catalizzate da complessi metallo coordinati a NHC

Reazioni di ossidazione tipo-Oppenauer (Yamaguchi et al., Organometallics2004, 23, 1490-1492):

[Immagine: dAb5Wq.png]
- Sostituenti R più piccoli promuovono l'attività catalitica.

- Quando R = Me, il loading del catalizzatore = 0.025 mol-% peso/3200 turnover.
- Gli analoghi con PPh3 o PnBu3 come ligandi non erano attivi.

Ossidazione aerobica palladio-catalizzata di alcoli(Sigman et al., J. Org. Chem.2005, 70, 3343-3352):

[Immagine: hfOCZg.png]

- Un singolo ligando NHC può resistere alla condizioni di ossidazione aerobica.

- Si è suggerito che, nonostante i numerosi cicli redox tra PdII e Pd0, il ligando non si dissocia da centro di palladio.

Ossidazione tipo Wacker (Muniz, K., Adv. Synth. Catal., 2004, 346, 1425 –1428):

[Immagine: dyaIz5.png]
- Gli eterocicli contenenti azoto sono stati preparati in modo simile.
- Ligandi NHC a sette membri sono stati impiegati con successo.

Scissione ossidativa di alcheni (Crabtree and Persis, Organometallics, 2003, 22, 1110-1114):

[Immagine: 2ruCWb.png]
- Piccolo scopo della reazione - gli alcheni elettron-deficienti sembrano reagire più lentamente rispetto agli alcheni elettron-ricchi.
- Le prove supportano il fatto che il complesso NHC-Ru rimane intatto durante la reazione.

Ossidazione del metano (Herrmann and Strassner, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 1745-1747)

[Immagine: V7nbPQ.png]
- I ligandi che chelano all'azoto non funzionano in condizioni paragonabili.
- La resa è solo 2-3 volte superiore a quella con Pd(OAc)2 senza ligandi.


Altre reazioni catalizzate da palladio usando gli NHC

Alchilazione allilica (Mori et al., Org. Lett., 2003, 5, 31-33):

[Immagine: IKFoRI.png]
- Nessuna conversione in assenza del ligando NHC.
- È stata riportata in letteratura la versione asimmetrica (Organometallics, 2003, 22, 4187-4189).

Borilazione di cloruri arilici (Furstner et al., Org. Lett., 2002, 4, 541-543):

[Immagine: 3VuniI.png]
- È il primo coupling generale di ArX con il pinacolborano catalizzato da un complesso NHC-palladio.
- Condizioni più blande possono essere impiegate usando sali di arildiazonio (t.a./nessuna base).

alfa-Arilazione di composti carbonilici (Nolan et al., Tetrahedron, 2005, 61, 9716-9722):

[Immagine: 7uXpT1.png]
- Minori tempi di reazione di 1-3 h con una eccezione (10 h).

- Temperatura moderata.
- La reazione è stata estesa agli esteri (J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 8410-8411) e alle ammidi (J. Org. Chem., 2001, 66, 3402-3415) da Hartwig.

alfa-Arilazione del malonitrile (Huang et al., Chem. Commun., 2003,1444–1445):

[Immagine: Ph43Yf.png]
- I cloruri arilici davano rese basse.
- La reazione può essere condotta in THF quando si impiegano ioduri arilici.

Reazione di Heck (Herrmann et al., Angw. Chem. Int. Ed., 1995, 34, 2371-2374):

[Immagine: ISoQ5f.png]
- È la prima applicazione catalitica di complessi Pd-NHC.

- È considerata uno standard per i sistemi Pd-catalizzati (per reattività e stabilità - lunghi tempi di reazione/condizioni dure di reazione).
- Sono stati impiegati ligandi misti carbene fosfina.
- Da notare t.a. e corti tempi di reazione con sali di diazonio.

Reazione di Hiyama (Nolan et al., Organic Letters, 2000, 2, 2053-2055):

[Immagine: hRT6yh.png]

Reazione di Kumada-Tamao-Corriu (Nolan et al., J. Am. Chem. Soc.1999, 121, 9889-9890):

[Immagine: kepZq8.png]
- È il primo coupling andato a buon fine tra un cloruro arilico disattivato e ArMgBr.

- Gli NHC sono anche efficienti ligandi per il coupling palladio-catalizzato di alogenuri alchilici primari con ArMgBr (J. Organomet. Chem., 2003, 687, 403-9).

Reazione di Negishi (Organ et al., Org. Lett., 2005, 7, 3805-3807):

[Immagine: adB7wy.png]
- Un punto degno di nota è la buona tolleranza dei gruppi funzionali presenti: esteri, nitrili, ammidi, alchini, ed acetali!

Reazione di Sonogashira (Batey et al., Org. Lett., 2002, 4, 1411-1414):

[Immagine: VLRBdD.png]
- Ad oggi non c'è un'efficiente applicazione dei ligandi carbenici al coupling di arile cloruri!
- È stato descritto un metodo per il cross-coupling di alchili elettrofili disattivati, contenenti un idrogeno in beta (J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 13642-13643).
- I ligandi ingombrati lavorano meglio, i ligandi fosfinici non funzionano!

Reazione di Stille (Herrmann et al. J., Organomet. Chem., 1999, 585, 348-352):

[Immagine: QKbOHE.png]
- Questa trasformazione rimane largamente inutilizzata con ligandi NHC.

Reazione di Suzuki-Miyaura Reaction (Buchwald et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 1871-1876):

[Immagine: caSIHN.png]
- Esistono più di 15 articoli su questa trasformazione con gli NHC.

- È il primo report di un coupling di cloruri arilici a dare biarili tetra-orto-sostituiti.

Reazione di Buchwald-Hartwig (Nolan et al., Org. Lett., 2003, 5, 1479-1482):

[Immagine: xATFzA.png]
- reaction can be carried out in 2 h at room temperature with ArCl

Reazione tandem di coupling (Ackermann, L., Org. Lett., 2005, 7, 439-442):

[Immagine: MHXZKn.png]
- La reazione procede tramite amminazione con veloci tempi di reazione - 2 h

Reazioni di dealogenazione (Nolan et al., Organometallics, 2001, 20, 3607-3612):

[Immagine: QPFCPp.png]

- SIMes*HCl lavora bene per bromuri e cloruri a temperatura elevata.
- L'uso di una base contenente un idrogeno in beta è essenziale.
- I cloruri arilici sono stati rimossi con (IPr)Pd(allile)Cl a bassi loading del catalizzatore (0.5-0.025 mol-%) e ad una temperatura moderata (60 °C) (J. Org. Chem., 2004, 69, 3173-3180).
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Roberto




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