Reazione di Henry
Nel 1895, L. Henry scoprì che i nitroalcani si combinavano facilmente con aldeidi e chetoni a dare β-nitro alcoli in presenza di una base1,2. Sin dalla sua scoperta, la condensazione aldolica tra nitroalcani e composti carbonilici (la reazione nitro-aldolica) è diventata uno strumento importante nella formazione di legami C-C e ad essa ci si riferisce come la reazione di Henry.

I β-nitro alcoli vengono facilmente convertiti in altri utili intermedi sintetici:
1) per disidratazione, i nitroalcheni formatisi possono essere usati come: a) dieni e dienofili40-42; b) accettori di Michael 43 o c) chetoni mascherati (dato che la reazione di Nef li converte nei corrispondenti chetoni);
2) l'ossidazione della funzionalità alcole secondario fornisce gli α-nitro chetoni;
3) la riduzione del nitro gruppo porta a β-amino alcoli; e 4) la denitrazione radicalica fornisce alcoli secondari.

Le caratteristiche generali della reazione di Henry sono:
1) è necessaria solo una quantità catalitica di base;
2) possono essere usate sia basi ioniche sia non ioniche come gli idrossidi, gli alcossidi, i carbonati di metalli alcalini, fonti di ione fluoruro (cioè, TBAF44, KF45, KF supportato su Al2O346), basi supportati su solidi47, sali metallici di terre rare rare48, complessi di metalli di transizione31,33,34 e basi azotate organiche non ioniche (cioè, ammine49, TMG50, DBU51, DBN52, PAP27);
3) i solventi e le basi non hanno un'influenza significativa sull'esito della reazione;
4) le proprietà steriche dei reagenti giocano un ruolo importante: i substrati impediti stericamente (di solito chetoni) reagiscono lentamente e spesso avvengono reazioni secondarie;
5) solitamente i β-nitro alcoli sono formati come miscela di diastereoisomeri (syn/anti) ma tramite modificazione delle condizioni di reazione possono essere ottenuti elevati livelli di diastereoselettività6,17 e
6) lo stereocentro a cui il nitro gruppo è attaccato è facile che epimerizzi.

La reazione di Henry è spesso accompagnata da reazioni secondarie:
1) i β-nitro alcoli subiscono disidratazione, specialmente quando vengono utilizzate aldeidi aromatiche come substrati; comunque, tramite condizioni scelte attentamente questa può essere soppressa;
2) con composti carbonilici stericamente impediti, può avvenire una auto-condensazione base-catalizzata o reazione di Cannizzaro; e
3) la reazione di retro-Henry potrebbe impedire che la reazione vada a completezza.

Sono state sviluppate diverse modificazioni:
1) i composti nitro alchilici non reattivi sono convertiti nei corrispondenti dianioni che reagiscono più velocemente con i composti carbonilici19,20;
2) le reazioni dei chetoni sono accelerate utilizzando PAP come base27;
3) le condizioni ad elevata pressione e senza uso di solvente aumentano la chemo- e la regioselettività;
4) le aldeidi reagiscono con i nitroalcani α,α-doppiamente deprotonati a dare alcossidi nitronato che forniscono principalmente syn-nitro alcoli tramite protonazione cinetica6;
5) gli anioni nitronato su cui l'atomo di ossigeno è protetto come silile danno predominantemente anti-β-nitro alcoli tramite protonazione cinetica6;
6) gli anioni nitronato in cui un atomo di ossigeno del gruppo nitro è protetto come silile danno predominantemente anti-β-nitro alcoli quando reagiscono con aldeidi in presenza di quantità catalitiche di ione fluoruro6;
7) in presenza di catalizzatori chirali può essere realizzata la reazione di Henry asimmetrica13,15,17,18,34 e
8) quando vengono usate le immine al posto dei composti carbonilici come substrati, avviene la reazione di aza-Henry a dare nitroammine; tramite riduzione delle nitroammine, vengono ottenute diammine vicinali.

[Immagine: mhe80.jpg]
R1 = alchile, arile, CO2[sub]R, alchenile; R2, R3 = alchile, arile, H; base = NR[sub]3, DBU, DBN, PAP, TMG, KF, TBAF, Al2O3, La3(OR)9, NaOH, NaOR, amberlyst A-21, etc.
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Meccanismo53,51:
Tutti i passaggi nella reazione di Henry sono completamente reversibili. Il primo passaggio del meccanismo è la deprotonazione del nitroalcano attraverso la base alla posizione α per formare il corrispondente anione stabilizzato per risonanza. In seguito, avviene una reazione aldolica (C-alchilazione del nitroalcano) con il composto carbonilico a formare β-nitro
alcossidi diastereoisomerici. Infine i β-nitro alcossidi sono protonati a dare gli attesi β-nitro alcoli.

[Immagine: ve4v2d.jpg]


Applicazioni sintetiche:

R.J. Estévez e collabboratori utilizzarono la reazione di Henry intramolecolare nella loro strategia sintetica per convertire nitroeptofuranosi in deossiidrossimethilinositoli54. I nitroeptofuranosi di partenza vennero preparati come miscela di diastereoisomeri da un derivato del D-glucosio e 2-nitroetanolo usando la reazione di Henry intermolecolare. La reazione di Henry intramolecolare chiave è stata condotta trattando questa miscela diastereoisomerica con una soluzione acquosa al 2% di sodio bicarbonato a dare un carbociclo a sei membri enantiomericamente puro. La rimoazione del nitro gruppo e la scissione dei gruppi protettivi ha fornito il desiderato 1D-3-deossi-3-idrossimetil-myo-inositolo.

[Immagine: 2eevhx4.jpg]

La prima sintesi totale dell'alcaloide a 14 membri para ansa ciclopeptide (–)-nummularina F fu compiuta nel laboratorio di M.M. Joullié55. L'atomo di azoto N3 venne introdotto usando la reazione di Henry tra il gruppo 4-formilfenossi e l'anione del nitrometano, seguita dalla riduzione del nitro gruppo nella corrispondente ammina. Gli alcoli benzilici epimerici non hanno costituito un problema dato che erano stati disidratati alla fine della sequenza sintetica a dare un doppio legame C1-C2.

[Immagine: 23m4y6a.jpg]

Il collagene per ossa, la (+)-deossipirrololina cross-linkata ha una potenziale utilità clinica nella diagnosi dell'osteoporosi e in altre malattie metaboliche alle ossa. Incuriositi dalla sua struttura nuova e dalla sua speranza di permettere la recente scoperta di diverse malattie alle ossa, il team di ricerca di M. Adamczyk sviluppò una sintesi totale convergente per questo amino acido pirrolico 1,3,4-trisostituito56. Il passaggio chiave della sintesi fu l'unione dei frammenti nitroalcano ed aldeide per ottenere una miscela diastereoisomerica del nitro alcole aspettato con rese buone. Questa nuova funzionalità è servita come un supporto per installare l'anello pirrolico.

[Immagine: 11a98b4.jpg]

La sintesi totale del (+)-ciclofellitolo contenente un anello cicloesanico totalmente ossigenato fu ottenuta da T. Ishikawa e collaboratori57. La strategia sintetica fu basata su una reazione di cicloaddizione [3+2] intramolecolare di un silil nitronato. Il precursore della cicloaddizione venne preparato tramite la reazione di Henry a partire da una aldeide derviata da un  D-glucosio.

[Immagine: 1ilx1c.jpg]
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