Sintesi totali: Kendomicina
J. T. Lowe, J. S. Panek, Org. Lett. 2008, 10, 3813-3816.
DOI: 10.1021/ol801499s

E si torna a parlare di sintesi totali... Questa mi è capitata sotto gli occhi qualche giorno fa, non è recente ma è interessante per alcune ragioni. Spero vi piaccia.

Questo articolo è un aggiornamento di progresso, assieme ad un articolo precedente* riguardante un'interessante sintesi totale della Kendomicina. Ho usato il termine aggiornamento, dato che la sintesi è stata pubblicata in un articolo precedente, ma penso sia sempre bello vedere come nasce una sintesi totale.

L'articolo può essere riassunto in una retrosintesi in qualche modo caotica. La maggior parte della porzione C9-C20 è stata costruita usando una chimica relativamente nota, di modo da poterci concentrare sull'altra metà di essa. La chiave per comprendere ciò risiede nel completamento del diidropirano altamente sostituito (DHP), per il quale Panek ha sviluppato un'interessante metodica usando un approccio di annulazione [4+2].

I due partner per l'annulazione [4+2] sono molecole complesse, e uno deve guardare nel vecchio articolo per ottenere informazione sulla sintesi del silano. La reazione chiave è un riarrangiamento di Claisen per avere un estere allilico enantiomericamente puro e riarrangiarlo in un allile silano, generando un ulteriore stereocentro nel processo. (Comunque, il materiale di partenza viene prodotto tramite idrosililazione di un alcol propargilico chirale, esso stesso un prodotto di una risoluzione enzimantica). Amo questo tipo di chimica…

La chimica usata per fare il partner benzaldeidico è stata anche essa interessante per me, dato che non avevo mai visto questa particolare reazione prima. L'aldeide si ottiene tramite ossidazione del corrispondente idrossimetilbenzene. Questa è stata fatta usando una reazione di idrossimetilazione - prendendo un fenolo, e facendolo reazione con dietil alluminio cloruro e formaldeide per inserire in orto un CH2OH.

Quindi questa annulazione come funzionerà? Davvero bene - resa eccellente, trasferimento della stereochimica e del rapporto diastereoisomerico, quindi penso non potremmo chiedere di meglio. In un passaggio successivo, l'abstract mostra una ‘ciclizzazione assistita da samario(II) ioduro underused poco utilizzata (reazione intramolecolare tipo Barbier)’, che è certamente carina, ma non degna di nota.

Quello che è stato interessante è stata la sintesi del DHP nei passaggi finali. La fase finale è costituita da una ossidazione di un orto-metossi fenolo con DMP, e quindi trattamento con HF acquoso. Questo promuove una demetilazione del restante gruppo metossi, presumibilmente tramite una reazione di Michael come suggerito da Panek.

Panek offre due potenziali meccanismi che promuovono la formazione del DHP. In pratica si assomigliano, solo tautomerizzati. Entrambe le vie, questa un sintesi totale carina in supporto ad altre metodiche molto più fighe.

* Stereocontrolled [4+2]-Annulation Accessing Dihydropyrans:  Synthesis of the C1a-C10 Fragment of Kendomycin
Jason T. Lowe and James S. Panek
Department of Chemistry and Center for Chemical Methodology and Library Development, Metcalf Center for Science and Engineering, 590 Commonwealth Avenue, Boston University, Boston, Massachusetts 02215
Org. Lett., 2005, 7 (8), pp 1529–1532
DOI: 10.1021/ol0501875


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