Uno sguardo sulla sililazione
Il campo della chimica organosilicio ha avuto una crescita esplosiva nei passati quasi 50 anni, e sono state scritte molte review e monografie su diversi argomenti importanti. Tuttavia, a causa del volume di letteratura rapidamente in crescita, c'è sempre la necessità di aggiornare le review.

La sililazione di composti organici per scopi sintetici ed analitici, una importante parte della chimica organosilicio, è il soggetto di questa discussione. Purtroppo non è la più recente ma risale agli inizi del 2000.
Non ho avuto modo di aver accesso a dati più recenti. Quindi per ulteriori e più recenti informazioni vi consiglio di cercare nella letteratura recente, ove possibile.

Il termine “sililazione” è definito come la sostituzione di un atomo di idrogeno legato ad un eteroatomo (–OH, =NH, –SH) con un gruppo silile,
a formare un legame silicio-eteroatomo, senza alcuna ulteriore modificazione della molecola.

Non tratterò in questa sede la sililazione di atomi di carbonio, la idrosililazione, reazioni di sblocco..., così come l'introduzione di gruppi protettivi contenenti silicio che non comportino la formazione di un legame silicio-eteroatomo. La sililazione della superficie di materiali organici ed inorganici (quali vetro, silicio, ecc.) è pure esclusa da questa discussione sebbene riporterò alcuni riferimenti in casi speciali likewise excluded from
this treatise but some references are mentioned.

Ci sono stati numerosi ed importanti sviluppi nelle applicazioni sintetiche ed analitiche sin dalla pubblicazione della prima edizione del libro cardine “Silylating Agents”.

Allora, tra i più interessanti sviluppi c'erano i gruppi protettivi 2-(trimetilsilil)etanolo e 2-(trimetilsilil)etossimetilene cloruro, oltre a molti altri.
I metodi di carbosililazione sono descritti per alcuni agenti sililanti.
Dopo la descrizione di agenti sililanti e protettivi, parlerò anche di procedure tipiche per la protezione dei più importanti agenti sililanti.

Il capitolo “Silanizzazione” riporta una breve lista di reagenti, che possono essere usati per superfici come vetro o gel di silice, usati per esempio in scienza dei materiali o in tecniche a tubo chiuso.
Sebbene siano in principio processi di sililazione, le reazioni di questo tipo non sono usate normalmente in applicazioni analitiche o preparative in chimica di sintesi.

Per quanto riguarda i riferimenti, ne riporto alcuni; purtroppo non sono recenti ma altresì importanti:

L. Birkofer, A. Ritter, in: ‹Neuere Methoden der präparativen organischen Chemie›, vol. V, 185–210, W. Foerst ed., VCH, Weinheim (1967)

A. E. Pierce, “Silylation of Organic Compounds” (a technique for gas-phase analysis), Pierce Chemical Co., Rockford, III. (1968)

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J. F. Klebe, in: “Adv. in Organic Chemistry”, E. C. Taylor ed., vol. VII, 97–179, Wiley Interscience, New York (1972)

C. A. Roth, “Silylation of Organic Chemicals”, Ind. Eng. Chem. Prod. Res. Develop. 11, 134 (1972) (Eng.)

V. Miller, V. Pacakova, “Trimethylsilyl Derivatives in Gas Chromatography”, Chem. Listy 67, 1121 (1973) (Czech.)

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E. Lukevits et al., “The Silyl Method of Synthesis of Nucleosides and Nucleotides”, Russ. Chem. Rev. 43, 140 (1974)

M. V. Kashutina et al., “Silylation of Organic Compounds”, Usp. Khim. 44, 1620 (1975)(Russ.); Russ. Chem. Rev. 44, 733 (1975)(Eng.)

J. Drozd, “Chemical Derivatisation in Gas Chromatography”, J. Chromatogr. 113, 303 (1975)

J. Drozd, “Chemical Derivatisation in Gas Chromatography”, Chem. Listy 70, 268 (1976)

J. K. Rasmussen, “O-Silylated Enolates Versatile Intermediates for Organic Synthesis”, Synthesis 91 (1977)

K. Blau, G. S. King, “Handbook of Derivatives for Chromatography”, Heyden & Son, London (1977)

B. E. Cooper, “Silylation as a protective method in organic synthesis”, Chem. Ind. 794 (1978)

E. W. Colvin, “Silicon in Organic Synthesis”, Chem. Soc. Rev. 7, 15 (1978)

J. D. Nicholson, “Derivative Formation in the Quantitative Gas Chromatographic Analysis of Pharmaceuticals: ‘Silylation’”, Analyst 103, 193 (1978)

C. F. Poole, A. Zlatkis, “Trialkylsilyl Ether Derivatives (Other Than TMS) for Gas Chromatography and Mass Spectrometry”, J. Chromatogr. Sci. 17, 115 (1979)

D.R. Knapp, “Handbook of Analytical Derivatisation Reactions”, John Wiley & Sons, New York (1979)

I. Fleming, “Organic Silicon Chemistry”, in: “Comprehensive Organic Chemistry”, vol. 3, D. N. Jones ed., Pergamon Press, Oxford (1979)

B. E. Cooper, “Silylation in Organic Synthesis”, Proc. Biochem. 9 (1980)

J. Drozd, “Chemical Derivatisation in Gas Chromatography”, J. Chromatogr. Libr., vol. 19, Elsevier, Amsterdam (1981)

T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, New York (1981)

E. W. Colvin, “Silicon in Organic Synthesis”, Butterworths, London (1981)

E. P. Plueddemann, “Silylating Agents”, in: Kirk-Othmer, “Encycl. Chem. Technol.”, 3rd ed., vol. 20, John Wiley & Sons, New York (1982), p. 962

W. P. Weber, “Silicon Reagents for Organic Synthesis”, Springer-Verlag, Berlin (1983)

R. C. Denney, “Silylation Reagents for Chromatography”, Spec. Chem. 6 (1983)

P. Brownbridge, “Silyl Enol Ethers in Synthesis”, Synthesis 1, 85 (1983)

E. Schaumann, ‹Schutzgruppen der Alkoholischen Hydroxy-Funktion›, in: Houben-Weyl, ‹Methoden der Organischen Chemie›, Vol. 6, 1b, Part 3, p. 735 (1984)

M. Lalonde, T. H. Chan, “Use of Organosilicon Reagents as Protective Groups in Organic Synthesis”, Synthesis 817 (1985)

L.-I. Ollson, “Silicon-based protective groups in organic synthesis”, Acta Pharm. Suecia 23, 370 (1986)

E. W. Colvin, “Silicon Reagents in Organic Synthesis”, Academic, San Diego, (1988)

D. Schinzer “Intramolecular Addition Reactions of Allylic and Propargylic Silanes”, Synthesis 263 (1988)

A. Ricci, A. Degl’Innocenti, “Synthesis and Synthetic Potential of Acylsilanes”, Synthesis 647 (1989)

T. K. Sarkar, “Methods for the Synthesis of Allylsilanes. Part I”, Synthesis 969 (1990)

T. K. Sarkar, “Methods for the Synthesis of Allylsilanes. Part II”, Synthesis 1101 (1990)

T. W. Greene, P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd Ed. Wiley-Interscience, New York (1991)

D. L. Comins “Temporary Protection”, Synlett, 615 (1992)

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K. Blau, J. Halket, “Handbook of Derivatives for Chromatography”, 2nd Edition, J. Wiley & Son, Chichester (1993)

J. Muzard, “Silyl Ethers as Protective Groups for Alcohols: Oxidative Deprotection and Stability under Alcohol oxidation conditions”, Synthesis 11 (1993)

C. Chuit, R. J. P. Corrin, C. Reye, J. C. Young, “Reactivity of Penta- and Hexacoordinate Silicon compounds and their role as Reaction Intermediates” Chem. Rev. 93, 1371 (1993)

T.-Y. Luh, K.-T. Wong, “Silyl-Substitued Conjugated Dienes: Versatile Building Blocks in Organic Synthesis”, Synthesis, 349 (1993)

J. S. Splitter, F. Turecek, “Applications of Mass Spectrometry to Organic Stereochemistry”, VCH Weinheim (1994)

P. J. Kocienski, “Protecting Groups”, Thieme Verlag Stuttgart (1994)

N. Auner, J. Weis, “Organosilicon Chemistry From Molecules to Materials”, VCH, Weinheim (1994)

J. Fuhrhop, G. Penzlin, “Organic Synthesis”, Second Edition, VCH, Weinheim (1994)
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Abbreviazioni

ADMCS Allildimetilclorosilano
ADMS Allildimetilsilil-
Benzostabasi 1,2-Bis(dimetilsilil)benzene
BMDMCS Bromometildimetilclorosilanp
BMDMS Bromometildimetilsilil-
BSA N,O-Bis(trimetilsilil)acetammide
BSC N,O-Bis(trimetilsilil)carbammato
BSF N,N-Bis(trimetilsilil)formammide
BSS Bis(trimetilsilil) solfato
BSTFA N,O-Bis(trimetilsilil)trifluoroacetammide
BSU N,N’-Bis(trimetilsilil)urea
CMDMCS (Clorometil)dimetilclorosilano
CMDMS (Clorometil)dimetilsilil-
CMTMDS 1,3-Bis(clorometil)-1,1,3,3-tetrametildisilazano
DABCO 1,4-Diazabiciclo[2.2.2]ottano
DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene
DMF N,N-Dimetilformammide
DMIPS Dimetilisopropilsilil-
DMIPSCl Dimetilisopropilclorosilano
DMPS Dimetilfenilsilil-
DMPSCl Dimetilfenilclorosilano
DMS Dimetilsilil-
DMSO Dimetilsolfossido
DPMS Difenilmetilsilil-
DPMSCl Difenilmetilclorosilano
DPTMDS 1,3-Difenyl-1,1,3,3-tetrametildisilazano
DTBS Di-tert-butilsililene-
ECD Detector a cattura elettronica
Et-DADS Dietilaminodimetilsilil-
ETSA Etil trimetilsililacetato
FID Detector a ionizzazione di fiamma
Flofemesil Pentafluorofenildimetilsilil-
GC Gas cromatografia
HMDS Esametildisilazano o Bis(trimetilsilil)amina
HMDSO Esametildisilossano
HMPA Esametilfosforammide
HPLC Cromatografia liquida ad elevate prestazioni
IPOTMS Isopropenilossi-trimetilsilano
LDA Litio diisopropilammide
Me-DADS Dimetilaminodimetilsilil-
MS Spettrometria di massa
MSA N-Metil-N-trimetilsililacetammide
MSHFBA N-Metil-N-trimetilsilileptafluorobutirramide
MSTFA N-Metil-N-trimetilsililtrifluoroacetammide
MTBSTFA N-tert-Butildimetilsilil-N-metiltrifluoroacetammide
Nonaflato Perfluoro-1-butansolfonato
SEM 2-(Trimetilsilil)etossimetil
SEMCl 2-(Trimetilsilil)etossimetil cloruro
Stabase 1,1,4,4-Tetrametil-disiletilene-1,4-diil-
TBAF Tetrabutilammonio fluoruro Triidrato
TBDMS tert-Butildimetilsilil-
TBDMSacac 4-tert-Butildimetilsilossi-3-penten-2-one
TBDMSCl tert-Butildimetilclorosilano
TBDMSIM 1-(tert-Butildimetilsilil)imidazolo
TBDMSOTf tert-Butyldimetilsilil triflato
TBDPS tert-Butildifenilsilil-
TBDPSCl tert-Butildifenilclorosilano
TBMPSi tert-Butil-metossi-fenilsilil-
TBMPSiBr tert-Butil-metossi-fenilbromosilano
TDS Texildimetilsilil-
TDSCl Texildimetilclorosilano
TEOC 2-(Trimetilsilil)etossicarbonile
TEOCONp 2-(Trimetolsilol)etil p-nitrofenil carbonato
TES Trietilsilil-
TESCl Trietilclorosilano
TFA Acido trifluoroacetico
THF Tetraidrofurano
TIPDS 1,1,3,3-Tetraisopropildisilossano-1,3-diil-
TIPDSCl2 1,3-Dicloro-1,1,3,3-tetraisopropildisilossano
TIPS Triisopropilsilil-
TIPSCl Triisopropilclorosilano
TMBS Trimetilbromosilano
TMCS Trimetilclorosilano
TMDS 1,1,3,3-Tetrametildisilazano
TMIS Trimetiliodosilano
TMS Trimetilsilil-
TMSA Trimetilsililacetammide
TMSacac 4-Trimetilsilossi-3-penten-2-one
TMSCN Trimetilsilil cianuro
TMSDEA N-Trimetilsilildietilamina
TMSDMA N-Trimetilsilildimetilamina
TMSEt 2-Trimetilsililetil-
TMSEtOH 2-Trimetilsililetanolo
TMSIM 1-(Trimetilsilil)imidazolo
TMSONf Trimetilsilil perfluoro-1-butansolfonato
TMSO 3-Trimetilsilil-2-ossazolidinone
TMSOTf Trimetilsilil triflate
TPDMDS 1,1,3,3-Tetrafenil-1,3-dimetildisilazano
TPS Trifenilsilil-
TPSA Trifenilsililamina
Triflate Trifluorometansolfonato
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La sililazione è un importante strumento sia in chimica analitica sia in chimica di sintesi. Generalmente tutti gli eteroatomi che contengono idrogeni attivi, al pari di composti carbonilici enolizzabili, possono essere sililati (non discuterò qui la sililazione di atomi di carbonio).

In chimica analitica, la sililazione è stata utilizzata sin dalla fine degli anni 50 in gas cromatografia e spettrometria di massa, per la derivatizzazione di un'ampia varietà di prodotti e gruppi funzionali. La sililazione di un composto polare provoca un polarità ridotta, una aumentata volatilità ed un aumentata stabilità termica, e permette l'analisi GC-MS di molti composti altrimenti non volatili o troppo instabili per queste tecniche.
Il gruppo trimetilsilile è il più popolare e versatile gruppo silile per questi scopi, ed è stata sviluppata una varietà di agenti trimetilsililanti con diverse proprietà (per quanto riguarda ad esempio volatilità, sottoprodotti della sililazione, reattività, selettività etc.). Nonostante ciò altri gruppi silile sono diventati molto più importanti negli ultimi quasi 40 anni. Il loro uso spesso permette una migliore separazione in GC e l'applicazione di speciali tecniche di riconoscimento. In spettrometria di massa essi spesso producono frammenti più diagnostici con ioni più abbondanti. L'aumentata stabilità all'idrolisi dei gruppi trialchilsilile stericamente impediti permette una più facile maneggiabilità dei derivati permettendo quindi l'applicazione di alcuni in HPLC.

Nella chimica organica di sintesi, i gruppi trialchilsilile sono diffusamente impiegati per proteggere principalmente il gruppo idrossile.
Comunque la maggior parte degli altri gruppi funzionali può essere protetta allo stesso modo. I silil enol eteri ed i silil cheteni acetali sono intermedi sintetici estramente utili, reattivi.
La funzionalità trimetilsilile è il gruppo silile in origine usato ed è ancora oggi di primaria importanza, ad esempio per la preparazione di silil enol eteri, silil chetene acetali e in particolare per la sintesi di nucleosidi e nucleotidi.
Sino dall'introduzione dei gruppi trialchilsilile stericamente molto impediti,
la protezione del silile è diventata sempre più importante. Le aumentate selettività nell'introduzione e le differenti stabilità nella rimozione del gruppo ha condotto ad un autentico boom di applicazioni. Oggi, in praticamente ogni sintesi totale, un gruppo protettivo silile è impiegato in alcuni passagi intermedi. L'introduzione di un sililene ciclico o gruppi protettivi silile bifunzionali ha ulteriormente esteso la tecnica di protezione con silili.
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L'ampio range di stabilità dei diversi gruppi trialchilsilile all'idrolisi basica ed acidi così come nella scissione mediata da ioni fluoruro giustifica il sempre più esteso uso di questi gruppi protettivi in sintesi organica. Inoltre l'appropriata scelta dei tre ligandi attaccati all'atomo di silicio può fornire un gruppo protettivo su misura, con una stabilità importante rispetto alle condizioni di reazione da applicare.
La stabilità di un composto R1R2R3SiX
rispetto alla solvolisi del legame Si-X e rispetto ad altre reazioni chimiche dipende dalla natura di R1, R2, R3 e da X.
Sebbene lo scopo di questa discussione sia di analizzare l'influenza dei ligandi attaccati al silicio (R1, R2, R3) sulla stabilità del composto trialchilsilile protetto, discuterò brevemente l'influenza di X.

Tabella 2.1 Energie medie di legame di Si-X (kcal/mole) [1]

Si-F 142
Si-O 112
Si-Cl 93
Si-N 75-80
Si-Br 76
Si-H 70
Si-C 69
Si-Si 68
Si-I 59
Si-S 54

Tabella 2.2 Elettronegatività relativa (scala non-empirica) [2]

F 4.0
O 3.52
N 3.16
Cl 2.84
H 2.79
Br 2.52
S 2.52
Se 2.4
C 2.35
P 2.11
Si 1.64

L'influenza di X sulla stabilità alla solvolisi di R1R2R3SiX può essere spiegata sulla base delle energie di legame del legame Si-X (tabella 2.1), della polarizzazione del legame Si-X (che dipende dalla elettronegatività - tabella 2.2 - dell'atomo legato all'atomo di silicio, e dei suoi sostituenti) e dall'ingombro sterico di X.

Da questi fatti possiamo ricavare alcune regole generali:

– la stabilità di R3SiX normalmente diminuisce nell'ordine (assieme alla diminuzione delle energie di legame):
R3SiO- > R3SiN= > R3SiS-

– il silicio è generalmente più elettropositivo di X, quindi l'attacco nucleofilo avviene normalmente all'atomo di silicio e quello elettrofilo ad X. La stabilità di un TMS etere Me3SiOR all'idrolisi acida è quindi aumentata e all'idrolisi basica è diminuita quando R è un gruppo elettron-attrattore e viceversa (quando R è un gruppo elettron-donatore) [3, 4]

– l'ingombro sterico di X aumenta la stabilità sia all'idrolisi acida sia basica [3, 4].

La maggior parte degli studi sull'influenza del ligandi al silicio sulla stabilità all'idrolisi di R1R2R3SiX sono stati condotti con trialchilsilileteri di alcoli o fenoli. In modo simile all'influenza del ligandi X sulla stabilità, come scritto sopra, sono state scoperte le seguenti regole generali:

– maggiore l'ingrombro di R1, R2ed R3, maggiore la stabilità del silil etere all'idrolisi acida e basica [3–6],

– i gruppi elettron-attrattori aumentano la stabilità all'idrolisi acida e diminuiscono la stabilità all'idrolisi basica e viceversa (per gruppi elettron-donatori) [3–5].

Quindi se uno o più dei ligandi al silicio sono gruppi fenile, può essere riscontrata una reattività differenziata rispetto all'idrolisi acida o basica:
in condizioni acide, gli effetti sterici ed elettronici diminuiscono entrambi la velocità di idrolisi (il gruppo Ph3Si- è circa 400 volte più stabile rispetto al gruppo Me3Si-), laddove in condizioni basiche, gli effetti sterici ed elettronici si oppongono gli uni agli altri (la stabilità del Ph3Si è ≈ Me3Si) [3 –5].
L'ordine di stabilità alla solvolisi catalizzata da acidi e basi deriva da diverse misure cinetiche; purtroppo però non sono riuscito ad avere i dati.

Solo una davvero piccola quantità di dati quantitativi è disponibile [9, 11] riguardo alla stabilità dei diversi trialchilsilil eteri rispetto ai reagenti basati sullo ione fluoruro.
Nonostante ciò possiamo dire che l'ordine di scissione con reagenti basici al fluoruro (ad esempio TBAF) è simile a quello trovato per l'idrolisi basica.
Nel caso di reagenti basati sul fluoruro leggermente acidi quali HF/acetonitrile o BF3 eterato, la sequenza di stabilità e la velocità di scissione dei silil eteri potrebbe tendere ad essere più simile a quella associata all'idrolisi acida. Per esempio è stato scoperto che un tert-butil-metossi-fenilsilil etere è più stabile all'idrolisi acida rispetto ad un TBDMS etere, ma il primo è molto più scuttebile alla scissione con TBAF [10] (per l'idrolisi basica non sono stati pubblicati dati comparativi).
La stabilità di diversi trialchilsilil derivati rispetto ad altre reazioni chimiche quali reazioni metallo organiche, ossidazioni, riduzioni, e alla cromatografia liquida, normalmente aumenta nella stessa sequenza data per l'idrolisi acida. Nonostante ciò la sostituzione di uno o due gruppi metile della funzionalità TMS con ligandi fenile – che aumenta la stabilità all'idrolisi acida solo in piccola parte [3, 5] – porta ad una notevole maggiore stabilità alla maggior parte delle condizioni di reazione, incluse quelle della cromatografia liquida (come mostrato per i dimetilfenilsilil eteri [16] e difenilmetilsilil eteri [5]).
Inoltre è stato dimostrato che i silil eteri proteggono acidi contro la riduzione con agenti idroboranti [17].
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